制藥工程專業(yè)實驗講義

制藥工程專業(yè)實驗講義河北科技大學(xué)制藥工程實驗室二00九年十月目錄制藥工程專業(yè)實驗注意事項……………1實驗一對氯苯甲酰苯甲酸的制備……2實驗二離子交換樹脂作為催化劑的酯化反應(yīng)——芐醇酯化反應(yīng)………3實驗三苯妥英鈉的合成……………4實驗四撲炎痛的合成……………………5實驗五維生素C注射液的處方考察與制備實驗六阿司匹林的合成…………實驗注意事項一、實驗時的一般注意似項1.實驗前要認(rèn)真預(yù)習(xí)，查閱實驗中使用的藥品、試劑的理化性質(zhì)，做到心中有數(shù)。2.實驗進(jìn)行時應(yīng)檢查儀器有無漏氣、破碎,反應(yīng)進(jìn)行是否正常,非經(jīng)教師許可,不得擅自離開。3.實驗中所有的藥品，不得隨意散失、遺棄，特別對易燃藥品要按規(guī)定處理。4.實驗結(jié)束后要仔細(xì)洗手，嚴(yán)謹(jǐn)在實驗室內(nèi)吸煙或吃飲食物。二、火災(zāi)、爆炸、中毒、觸電事故的預(yù)防1.盛有易燃的有機(jī)溶液的容器不得靠近火源，.勿將易燃溶劑倒入廢物缸，傾倒易燃溶劑應(yīng)遠(yuǎn)離火源最好在通風(fēng)櫥中進(jìn)行。2.一旦發(fā)生著火事故應(yīng)首先關(guān)閉電源，然后迅速把容易著火的東西移開，向火源撒沙子，施用滅火器及石棉布覆蓋火源。有機(jī)溶劑燃燒時，多數(shù)情況下嚴(yán)禁用滅火器。不得用火焰直接加熱燒瓶。3.接觸固體或液體有毒物質(zhì)時，必須戴橡皮手套，操作后立即洗手。切勿讓毒品沾及五官和傷口。4.使用電器時，應(yīng)防止人體與電器導(dǎo)電部分直接接觸，不能用濕手或手握濕物接觸電插頭。實驗完后應(yīng)切斷電源再將電源插頭拔下。三、制藥專業(yè)實驗常用儀器設(shè)備的使用1.實驗一對氯苯甲酰苯甲酸的制備目的與要求1.通過本實驗掌握付—克反應(yīng)的操作及原理。2.掌握產(chǎn)物從反應(yīng)液中分離結(jié)晶方法及熔點測定。3.掌握實驗室中腐蝕性氣體（如HCl↑，SO2↑）的吸收方法。對氯苯甲酰苯甲酸是利尿藥氯噻酮的中間體反應(yīng)原理在無水三氯化鋁催化劑存在下，氯苯與苯二甲酸酐作用，氯苯對位上的氫原子被鄰羧基苯甲?；〈蓪β缺郊柞１郊姿?，這個反應(yīng)是付—克反應(yīng)（Friedel-Craftsreaction）的一種類型，屬C—?；磻?yīng)。主要藥品用量及規(guī)格藥品名稱規(guī)格用量苯二甲酸酐﹡熔點130.5—131.5℃9.86克（0.067mol）氯苯無水，沸點131—135℃60克（0.53mol/L）三氯化鋁無水，塊狀21.5克（0.16mol）鹽酸工業(yè)，30%鹽酸工業(yè)，10%氫氧化鈉工業(yè)，5%操作于干燥的100mL或250mL三口瓶或四口瓶，中間口裝上攪拌器，一口裝溫度計，一口裝球型冷凝器，冷凝器上口接CaC2干燥管，并與氯化氫吸收裝置連接（見圖所示）。氯化氫吸收裝置可用500mL裝有少量氫氧化鈉水溶液的燒杯，連接尾氣的玻璃漏斗在燒杯中略微傾斜，一半在水中一半露在水面，這樣，既能防止氣體逸出，有可防止水被倒吸至反應(yīng)瓶中。在三口瓶（溫度計口）或四口瓶中加入上述規(guī)定量的氯苯和三氯化鋁，開動攪拌，開始加熱。當(dāng)溫度，加而至70℃時再緩緩加入苯二甲酸酐﹡2，加料溫度控制在75—80℃之間，加完后，繼續(xù)在75—80℃反應(yīng)2小時﹡3，得到透明紅棕色稠厚的液體。將反應(yīng)液緩慢倒入裝有170克的碎冰和30%濃鹽酸15mL的燒杯中，攪拌20分鐘，靜止分層，分去上層水液，氯苯層用水洗滌二次，每次用170mL。水洗后的氯苯層用5%的氫氧化鈉溶液調(diào)PH9-10，攪拌20分鐘，使對氯苯甲酰苯甲酸成為鈉鹽溶解于水中，靜止分層，半分離開來的對氯苯甲酰苯甲酸鈉鹽水溶液層再用5%的氫氧化鈉溶液20克同樣操作一次，兩次水層合并。兩此合并的對氯苯甲酰苯甲酸鈉鹽水溶液，在攪拌下，滴加10%鹽酸溶液酸化，溫度控制在10℃以下，酸化至反應(yīng)液PH3-2﹡4，繼續(xù)攪拌PH不再升高為止。吸出的固體產(chǎn)品經(jīng)吸濾，濾餅用冷水洗滌至PH3.5以上，烘干稱重。計算收率。測熔點（合格熔點143-148℃）。注意事項﹡1.苯二甲酸酐質(zhì)量對收率影響較大，應(yīng)采用熔點為130.5-131.5℃的原料。﹡2.苯二甲酸酐加入速度應(yīng)慢一些，過快反應(yīng)激烈，溫度不易控制，大量氯化氫氣體逸出，有沖料危險。﹡3.反應(yīng)溫度控制在75—80℃之間，過低反應(yīng)不完全，太高反應(yīng)物容易分解，影響收率。﹡4.酸化時酸度應(yīng)控制在PH3以下，否則可能有氫氧化鋁一起析出，影響質(zhì)量。酸化溫度在10℃以下，滴加酸的速度宜慢，使成品結(jié)晶均勻。思考題本反應(yīng)為什么需無水？本反應(yīng)中三氯化鋁的用量分子比是多少？為什么要那么多？反應(yīng)液水解時，為什么要加入一些濃鹽酸？實驗二離子交換樹脂作為催化劑的酯化反應(yīng)—芐醇酯化反應(yīng)目的與要求了解固體酸堿催化反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用極其優(yōu)越性。了解大孔強(qiáng)酸性樹脂催化反應(yīng)的操作。掌握強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂預(yù)處理及再生技術(shù)。反應(yīng)原理芐醇與醋酸作用生成乙酸芐酯，以前是用少量硫酸作為催化劑本工藝用大孔強(qiáng)酸性樹脂代替硫酸作為催化劑進(jìn)行連續(xù)酯化反應(yīng)，有如下幾個優(yōu)點①反應(yīng)結(jié)束后只要簡單過濾一下就可得到不含催化劑的產(chǎn)品。②過濾后得到的催化劑可回收再用。③將反應(yīng)物通過離子交換樹脂即可進(jìn)行連續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)選擇性高，付反應(yīng)少。④不溶于水和有機(jī)溶劑，具有耐酸、耐化學(xué)藥品、交換容量高、機(jī)械性能好等優(yōu)點。同時腐蝕性小，不需特殊的防腐設(shè)備，在有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中有廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域。離子交換樹脂是一種具有離子交換能力的合成樹脂，一般是以苯乙烯、二乙烯苯共聚物作為母體引入可供離子交換的酸性基團(tuán)（如-SO3-H+，-COO-H+）其中的H+可以和其他陽離子進(jìn)行交換，故稱為陽離子交換樹脂。這種母體引入酸性基團(tuán)的陽離子交換樹脂的交換過程可用以下圖例表示。圖中的圓球表示一顆強(qiáng)酸性離子交換樹脂的結(jié)構(gòu)，在樹脂顆粒外部的溶液中有Na+Cl–的分子，其中Cl–離子由于受到樹脂顆粒內(nèi)部--SO3-相同電荷的排斥不易進(jìn)入顆粒內(nèi)部，而Na+離子則易于進(jìn)入顆粒內(nèi)部并與其中H+離子進(jìn)行等量的交換。反應(yīng)操作樹脂的預(yù)處理將約濕重40克的大孔樹脂在清水中洗滌二、三次，以除去表面雜質(zhì)，然后將樹脂置于交換柱中（不繞電爐絲），濕法上柱,先用1NHCl上柱,然后用蒸餾水過柱至中性,再用1NNaOH過柱,再用蒸餾水過柱至中性,每次用酸(或堿)100mL.最后用1NHCl200mL以每分鐘4-5mL的恒速過樹脂,然后再用蒸餾水洗滌至溢出液中無鹽酸為止,(AgNO3溶液檢測無白色沉淀為止),過濾抽干。然后放入烘箱溫度逐漸升高，最高不超過110℃，在110℃烘干1.5-2小時。酯化反應(yīng)在繞有電爐絲的玻璃柱中加入處理過的樹脂9克（樹脂應(yīng)先浸泡在由芐醇13.5mL、冰醋酸11.5mL組成的反應(yīng)液中，然后用濕法上柱）柱管垂直放置，由于樹脂的吸收，應(yīng)補(bǔ)加反應(yīng)液。具體做法是：濕法上柱后流出的反應(yīng)液記錄其體積V1（mL），需補(bǔ)加的反應(yīng)液體積V，V=25-V1（mL），按芐醇與冰醋酸的配比，分別計算芐醇與冰醋酸的量，將補(bǔ)加的反應(yīng)液與流出的反應(yīng)液混合后應(yīng)為25mL，置于加料斗中備用。調(diào)節(jié)變壓器（一般不超過50伏），使反應(yīng)溫度控制在60-75℃（溫度過高會影響樹脂的機(jī)械強(qiáng)調(diào)，而且反應(yīng)液又會因醋酸蒸發(fā)在樹脂層中產(chǎn)生氣泡而影響催化效果，溫度低則反應(yīng)率下降）開始滴加。調(diào)解柱子下端的開關(guān)控制流出速度為每分鐘2mL左右，同時調(diào)解料液滴加速度，使之與產(chǎn)物流出速度相平衡。收集流出液，用飽和的碳酸鈉溶液小心中和至PH≈8，置于分液漏斗中，用乙醚萃取產(chǎn)品，每次15mL，共三次。分去水層后的產(chǎn)物用無水硫酸鎂（約3-5克）干燥，常壓蒸去乙醚，即得產(chǎn)品。產(chǎn)品檢測①用阿貝折光儀測定產(chǎn)品的折光率，醋酸芐酯的折光率nD20=1.5022薄層層析檢測：取層析用硅膠G或GF254約7g加入研缽中，用0.5%羧甲基纖維鈉適量調(diào)成糊狀，然后制板，用苯或甲苯作展開劑，碘蒸汽顯色。思考題：產(chǎn)品中和時能否用NaOH溶液？采用離子交換樹脂作為催化劑的連續(xù)反應(yīng)，有何特點？實驗三苯妥英鈉（PhenytoinSodium）的合成目的要求熟悉安息香縮合，乙內(nèi)酰脲環(huán)合反應(yīng)和操作。通過苯妥英鈉的合成，掌握已學(xué)的分離、精制技術(shù)。實驗原理苯妥英鈉化學(xué)名為5.5—二苯基乙內(nèi)酰脲鈉（Sodium5.5—diphenylhy—dantoinate），又名大倫丁鈉（DilantinSodium），為抗顛癇藥。實驗方法二苯乙醇酮的制備于三角瓶中加入VB18.1g，水30mL，95%乙醇60mL，不斷搖動，待VB1溶解，加入2NNaOH22.5mL，充分搖動，加入新蒸餾的苯甲醛22.5mL，放置3—5天。抽濾得淡黃色結(jié)晶，用冷水洗，得二苯乙醇酮粗品。二苯乙二酮的制備原料與試劑用量規(guī)格二苯乙醇酮12g自制硝酸28mL化學(xué)醇實驗步驟：將12g二苯乙醇酮、28mL硝酸置于100mL或250mL三口瓶中，裝上回流冷凝管及尾氣吸收裝置（反應(yīng)中產(chǎn)生NO2氣體可用導(dǎo)氣管導(dǎo)入NaOH溶液中吸收），加熱110—115℃回流，待反應(yīng)液上下兩層基本澄清后（大約2小時），趁熱倒入40mL水中，抽濾，用水洗至中性，放入烘箱干燥得二苯乙二酮，mp89—92℃（純二苯乙二酮mp95℃）苯妥英鈉的制備原料與試劑用量規(guī)格二苯乙二酮8g自制脲2.8g試劑乙醇40mL50%氫氧化鈉適量實驗步驟：在裝有溫度計、攪拌、回流冷凝管的100mL或250mL三口瓶中，加入8g二苯乙二酮，40mL50%的乙醇、2.8g脲及24mL20%的氫氧化鈉。開動攪拌，加熱回流30分鐘。將反應(yīng)液倒入240mL沸水中，加入少許活性炭，煮沸10分鐘，放冷抽濾。濾液用10%鹽酸調(diào)至PH6，放置吸出晶，抽濾，用少量水洗，得苯妥英鈉粗品。將粗品懸于4倍水中，水浴上溫?zé)嶂?0℃，攪拌下滴加20%的氫氧化鈉至全溶，加入活性炭少許，加熱5分鐘，趁熱抽濾，濾液加氯化鈉至飽和。放冷，析出結(jié)晶，抽濾，用少量冰水洗滌，干燥得苯妥英鈉，稱重，計算收率。產(chǎn)品鑒別〔性狀〕本品為白色粉末；無臭、味苦；微有引濕性，在空氣中逐漸吸收二氧化碳分解成苯妥英?！茶b別〕取本品約0.1g，加水2mL溶解后，加二氯化汞試液數(shù)滴，即發(fā)生白色沉淀，在氨試液中不溶。思考題安息香縮合富裕的反應(yīng)液，為什么自始至終要保持微堿性？二苯乙二酮與脲的堿性催化縮合，生成乙內(nèi)酰脲的反應(yīng)機(jī)理如何？附注：1、二苯乙二酮在堿性醇溶液中與脲縮合生成苯妥英鈉，其中經(jīng)歷了二苯乙醇酸型重排。除生成苯妥英鈉外，尚有副產(chǎn)物（雙分子縮合物）產(chǎn)生。實驗四撲炎痛（Benorglate）的合成一、目的與要求1、通過乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中注意事項。2、通過本實驗了解拼合原理在藥物結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。二、反應(yīng)原理撲炎痛為新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，是由撲熱息痛和阿司匹林經(jīng)拼合原理制成。阿司匹林系酸性物質(zhì)，可引起胃腸道反應(yīng)，嚴(yán)重時可致胃腸道出血。利用撲熱息痛的酚羥基在堿性條件下與之形成酯，即保留兩者原有作用，也兼有協(xié)同作用，副反應(yīng)減小。氯化亞砜是制備酰氯常用而有效的試劑。阿司匹林（2—乙酰氧基苯甲酸）與氯化亞砜在少量吡碇下進(jìn)行羧羥基的鹵置換反應(yīng)生成2—乙酰氧基苯甲酰氯。撲熱息痛（對乙酰胺基酚）在氫氧化鈉作用下生成鹽，再與2—乙酰氧基苯甲酰氯進(jìn)行（Bchotten—Baumann）縮合酯化反應(yīng)，生成2—乙酰氧基苯甲酸—4—乙酰胺基苯酯（撲炎痛）。反應(yīng)方程式：三、實驗方法1、乙酰水楊酰氯的制備原料與試劑用量規(guī)格阿司匹林10克工業(yè)氯化亞砜5.5mLCP丙酮10mLCP吡碇2滴CP實驗步驟在干燥的100mL四口瓶中依次加入吡碇2滴，阿司匹林10克，氯化亞砜5.5mL。迅速蓋上瓶塞和球型冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管等尾氣吸收裝置），用加熱套慢慢加熱至70℃（20分鐘左右）維持浴溫70±2℃，反應(yīng)1.5—2小時，冷卻，傾入干燥的50mL三角瓶中，加無水丙酮10mL混均，密封備用。2、撲炎痛的制備原料與試劑用量規(guī)格撲熱息痛5克工業(yè)乙酰水楊酰氯丙酮溶液1/2自制氫氧化鈉（20%）適量CP實驗步驟在裝有攪拌及溫度計的100mL四口瓶中依次加入撲熱息痛5g，水25mL。用冰水浴冷卻至10℃左右，在攪拌下滴加氫氧化鈉（20%）溶液，調(diào)PH值10—11（可用滴管滴加）。加畢，在8—12℃之間，在強(qiáng)烈攪拌下慢慢滴加上次實驗制得的1/2乙酰水楊酰氯丙酮溶液（在30分鐘左右滴加完）。調(diào)PH≥10，控制溫度在8—12℃之間，反應(yīng)1—1.5小時。然后抽濾，水洗至中性，得粗品。精制原料與試劑用量規(guī)格撲炎痛粗品8克自制95%乙醇適量CP活性碳適量工業(yè)實驗步驟將粗品的2/3（8g）（如粗品量少，可按實際量加入6—8倍95%乙醇）并加入裝有冷凝器的250mL四口瓶中，加入6—8倍約50mL95%乙醇，在水浴上加熱溶解，稍冷后加活性碳脫色（活性碳用量，視粗品顏色而定），加熱回流30分鐘，趁熱抽濾（漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）待濾液自然放冷，結(jié)晶完全析出，抽濾，用少量乙醇洗滌兩次（母液回收），干燥，測熔點（純撲炎痛熔點174—178℃），計算收率。四、注意事項1、制備乙酰水楊酰氯時所用儀器均需干燥，加熱時不能用水浴。2、阿司匹林原料在60℃干燥4小時。3、吡啶用量不能過多，制得的酰氯不能久置。4、在撲炎痛的制備中，反應(yīng)體系PH≥10。五、思考題1、乙酰水楊酰氯的制備，操作上應(yīng)注意哪些事項？為什么？2、撲炎痛的制備為什么先采用制備對乙酰胺基酚鈉，再與水楊酰氯進(jìn)行酯化而不直接酯化。實驗五維生素C注射液的處方考察與制備實驗?zāi)康耐ㄟ^維生素C注射液處方穩(wěn)定性考察熟悉注射劑處方設(shè)計的一般思路。掌握延緩藥物氧化分解的基本方法。掌握注射劑（小針自治州值得生產(chǎn)工藝流程和操作要點。實驗指導(dǎo)注射劑的處方設(shè)計應(yīng)根據(jù)劑型特點、主藥的理化性質(zhì)及臨床使用要求，從制劑的穩(wěn)定性、安全性、和有效性三個主要方面綜合考察，統(tǒng)籌兼顧，分清主次因素，用科學(xué)方法進(jìn)行原輔料（品中、用量）的選擇，還要考慮生產(chǎn)條件和成本等問題。維生素C（抗壞血酸）的干燥固體較穩(wěn)定，但在潮濕狀態(tài)或溶液中，則很快變色，含量下降。這是由于維生素C的分子結(jié)構(gòu)中，在羧