第二章 制藥工程與工藝設(shè)計(jì)

第二章制藥工程與工藝設(shè)計(jì)PrincipleandEquipmentofPharmaceuticalEngineering第二章制藥工程與工藝設(shè)計(jì)第二章制藥工程與工藝設(shè)計(jì)第一節(jié)制藥工程總體設(shè)計(jì)策略一、設(shè)計(jì)目標(biāo)二、總體設(shè)計(jì)的任務(wù)與程序第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)一、概述二、工藝設(shè)計(jì)第三節(jié)工藝配管與設(shè)備安裝設(shè)計(jì)一、管道儀表流程圖的設(shè)計(jì)及制圖要求二、管道儀表流程圖的設(shè)計(jì)內(nèi)容三、設(shè)備的安裝設(shè)計(jì)第四節(jié)藥廠廠區(qū)布置一、藥廠廠區(qū)布置的方法和原則二、廠區(qū)布置設(shè)計(jì)的依據(jù)思考題空氣凈化系統(tǒng)的流程圖1、新回風(fēng)混合段；2、初效過(guò)濾段；3、一次表冷段；4、二次表冷段；5、風(fēng)機(jī)段；6、加熱段；7、加濕段；8、消音段；9、中間消毒段；10、中效過(guò)濾段；11、送風(fēng)段；12、高效過(guò)濾段Chapter

2Designof

PharmaceuticalEngineering&ProcessFlow制藥工業(yè)是典型的流程工業(yè)Everyindustrialdrug’sorpharmaceuticalprocessflowisdesignedtoproduceeconomicallyadesiredproductfromavarietyofstartingmaterialsthroughasuccessionoftreatmentsteps流程工業(yè)特征①本步產(chǎn)物是下一步的原料，必須完成上一步才能進(jìn)行下一步②各步驟之間靠“管道”及運(yùn)載體連接和/或輸送

Chapter

2DesignofPharmaceuticalEngineering&ProcessFlow制藥工業(yè)（PharmaceuticalIndustry）包括用化學(xué)的、生物的以及物理的和各種集成的方法生產(chǎn)醫(yī)藥原料和產(chǎn)品的制造業(yè)，或者說(shuō)包括生產(chǎn)原料藥和藥劑的工業(yè)。工業(yè)設(shè)計(jì)是以工藝為核心、工程為基礎(chǔ)而展開(kāi)的。設(shè)計(jì)是將經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)進(jìn)行物化的基礎(chǔ)，它是通過(guò)圖紙和文字展示技術(shù)的過(guò)程與形式。制藥工程設(shè)計(jì)將一些專利藥物產(chǎn)品及技術(shù)與已有成熟的工業(yè)工程技術(shù)結(jié)合，通過(guò)工藝設(shè)計(jì)、工程基礎(chǔ)設(shè)計(jì)（或管道走向研究和平面布置）和包括建筑、電氣、儀表、設(shè)備等設(shè)計(jì)在內(nèi)的施工圖設(shè)計(jì)。第一節(jié)制藥工程總體設(shè)計(jì)

制藥工程總體設(shè)計(jì):基礎(chǔ)設(shè)計(jì)或由專利商承擔(dān)的工藝包設(shè)計(jì)。制藥工程總體設(shè)計(jì):根據(jù)批準(zhǔn)的可行性研究報(bào)告或設(shè)計(jì)任務(wù)書(shū)，解決工程項(xiàng)目（裝置）建設(shè)的總體部署和重大原則問(wèn)題，達(dá)到優(yōu)化廠區(qū)總平面布置、優(yōu)化輔助生產(chǎn)設(shè)施、優(yōu)化系統(tǒng)工程的設(shè)計(jì)方案、控制工程規(guī)模、確定工程設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)計(jì)原則和技術(shù)條件，為開(kāi)展設(shè)計(jì)創(chuàng)造條件，以實(shí)現(xiàn)對(duì)建設(shè)項(xiàng)目人財(cái)物和資源總耗量的控制目標(biāo)。

對(duì)藥物制劑項(xiàng)目的工程總體設(shè)計(jì)通常是與GMP方案設(shè)計(jì)的精神是一致的，還有生物藥物等生產(chǎn)項(xiàng)目工程總體設(shè)計(jì)也是與它的GMP方案設(shè)計(jì)相統(tǒng)一的。

一、設(shè)計(jì)目標(biāo)制藥工程設(shè)計(jì)的目標(biāo):制藥工業(yè)過(guò)程的目標(biāo):制藥工程總體設(shè)計(jì)可借助化工過(guò)程設(shè)計(jì)體系的“洋蔥模型”，并結(jié)合工程項(xiàng)目建設(shè)結(jié)束投入生產(chǎn)運(yùn)行時(shí)所涉及安全、健康和環(huán)境等問(wèn)題、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范以及裝置設(shè)施和技術(shù)的可驗(yàn)證要求開(kāi)展設(shè)計(jì)工作。制藥工程總體設(shè)計(jì)是一個(gè)獨(dú)立的設(shè)計(jì)，按照我國(guó)現(xiàn)行的行政法規(guī)，制藥工程總體設(shè)計(jì)或GMP方案設(shè)計(jì)是藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的基本依據(jù)之一，因此，該階段的設(shè)計(jì)是必須的。

二、總體設(shè)計(jì)的任務(wù)與程序(任何一個(gè))工程總體設(shè)計(jì)的主要任務(wù)可以用一定、二平衡、三統(tǒng)一、四協(xié)調(diào)和五確定來(lái)描述。Diagram工藝包ProcessPackage或基礎(chǔ)設(shè)計(jì)BasicDesign物料平衡及熱量平衡計(jì)算，設(shè)備表，工藝數(shù)據(jù)表工藝流程圖工藝控制圖工藝說(shuō)明書(shū)概略布置圖凈化分區(qū)圖級(jí)別劃分說(shuō)明書(shū)原料、輔料及其他化學(xué)品、溶劑和包裝材料等公用物料的規(guī)格與消耗定額產(chǎn)品、副產(chǎn)品的規(guī)格及產(chǎn)量，質(zhì)量檢測(cè)要求三廢排放與建議處理措施所用物料和產(chǎn)品以及設(shè)備與過(guò)程的安全分析建議的設(shè)備布置圖和操作指南工藝專業(yè)向各個(gè)專業(yè)提供的相關(guān)設(shè)計(jì)條件相關(guān)專業(yè)意見(jiàn)反饋文字?jǐn)?shù)據(jù)資料主要生產(chǎn)工藝配置圖基礎(chǔ)條件圖工藝流程圖第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)對(duì)制藥工藝進(jìn)行設(shè)計(jì)的目的是如何運(yùn)用科學(xué)的方法和原材料實(shí)現(xiàn)上市藥品的商業(yè)和工業(yè)目標(biāo)。從產(chǎn)品的形式來(lái)看制藥工藝有原料藥生產(chǎn)工藝和制劑生產(chǎn)工藝。工藝設(shè)計(jì)的依據(jù)是經(jīng)批準(zhǔn)的可行性研究報(bào)告、總體設(shè)計(jì)、工程設(shè)計(jì)合同書(shū)及設(shè)計(jì)基礎(chǔ)資料。第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)工藝專業(yè)將基礎(chǔ)設(shè)計(jì)或?qū)＠痰墓に嚢募D(zhuǎn)化為工程設(shè)計(jì)文件。內(nèi)容包括：

工藝流程圖工藝控制圖工藝說(shuō)明書(shū)物料平衡表設(shè)備表工藝數(shù)據(jù)表安全備忘錄概略布置圖…相關(guān)專業(yè)設(shè)計(jì)條件第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)二、工藝設(shè)計(jì)（一）原料藥工藝設(shè)計(jì)的原則和方法為上市藥品提供安全、有效、穩(wěn)定、可靠的原料，以實(shí)現(xiàn)上市藥品的商業(yè)和工業(yè)目標(biāo)。技術(shù)方案可優(yōu)化，并符合相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和設(shè)計(jì)規(guī)范，其中精烘包工序符合GMP規(guī)范；以實(shí)現(xiàn)原料和能量消耗降低、產(chǎn)品質(zhì)量以及生產(chǎn)潛力提高，同時(shí)，保證生產(chǎn)過(guò)程的安全和環(huán)境改善、對(duì)環(huán)境的有害影響減少。依據(jù)開(kāi)發(fā)的技術(shù)選擇合適的工藝路線邊設(shè)計(jì)邊進(jìn)行工藝工程方案的優(yōu)化完成工藝設(shè)計(jì)。第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)二、工藝設(shè)計(jì)（一）原料藥工藝設(shè)計(jì)的原則和方法可采用：史密斯和林霍夫?qū)θ^(guò)程的開(kāi)發(fā)和設(shè)計(jì)提出的“洋蔥”模型。第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)（二）藥物制劑工藝設(shè)計(jì)的原則和方法制藥企業(yè)一旦成功開(kāi)發(fā)出一個(gè)新品種，就會(huì)開(kāi)發(fā)出生產(chǎn)各性質(zhì)（藥物的含量、硬度、溶解度、穩(wěn)定性）都在一定限度范圍內(nèi)的藥物生產(chǎn)過(guò)程。這一開(kāi)發(fā)過(guò)程就是憑借經(jīng)驗(yàn)將模式化的信息運(yùn)用到大規(guī)模常規(guī)生產(chǎn)中。第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)（二）藥物制劑工藝設(shè)計(jì)的原則和方法為上市藥品實(shí)現(xiàn)商業(yè)和工業(yè)目標(biāo)。藥物制劑工藝的設(shè)計(jì)是在特定的藥劑處方和加工工藝條件下，選擇加工工序以及混配、成型和灌裝或包裝設(shè)備，結(jié)合工序進(jìn)行凈化區(qū)域和級(jí)別劃分，使所選擇的工藝路線符合GMP規(guī)范且總生產(chǎn)成本最低。計(jì)邊進(jìn)行工藝工程方案的優(yōu)化完成工藝設(shè)計(jì)依據(jù)開(kāi)發(fā)的制劑技術(shù)選擇合適的工藝路線邊設(shè)第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)二、工藝設(shè)計(jì)（二）藥物制劑工藝工藝設(shè)計(jì)的原則和方法也可采用：史密斯和林霍夫的“洋蔥”模型。藥品的特殊性決定了設(shè)計(jì)過(guò)程中還要注意以下一些原則性問(wèn)題。（1）工作人員流程和物料流程（2）合理的凈化級(jí)別區(qū)域與凈化程序（3）車間與設(shè)備布置（4）配管及其它第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)（三）工藝設(shè)計(jì)的工作程序和方法（1）設(shè)計(jì)前期工作（2）工藝設(shè)計(jì)階段（3）開(kāi)展工藝設(shè)計(jì)（4）向有關(guān)專業(yè)提出相關(guān)設(shè)計(jì)條件第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)①接受設(shè)計(jì)條件[項(xiàng)目建議書(shū)、可行性研究報(bào)告、裝置總平面布置圖、專利及專有技術(shù)資料、工藝設(shè)計(jì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)、開(kāi)工報(bào)告、開(kāi)工會(huì)議紀(jì)要和合同文件]

②消化設(shè)計(jì)基礎(chǔ)資料，確定設(shè)計(jì)基礎(chǔ)[采用的工藝技術(shù)路線及其依據(jù)，產(chǎn)品方案及裝置的設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力、產(chǎn)成品的數(shù)量、年操作時(shí)數(shù)及裝置的操作彈性等；原輔料、催化劑、化學(xué)品的規(guī)格要求及界區(qū)條件；產(chǎn)品、中間產(chǎn)品及副產(chǎn)品的規(guī)格；公用工程的各項(xiàng)規(guī)格要求及界區(qū)條件(溫度、壓力等)；其它設(shè)計(jì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)]

①確定工藝流程方案，進(jìn)行工藝計(jì)算，完成全流程的模擬計(jì)算，即完成物料平衡和能量平衡的計(jì)算工作，提出主流程工藝流程圖(PFD)；②在物料平衡計(jì)算的基礎(chǔ)上進(jìn)行設(shè)備分析、計(jì)算，完成設(shè)備一覽表、設(shè)備工藝數(shù)據(jù)表和建議的設(shè)備布置圖；③在能量平衡計(jì)算的基礎(chǔ)上提出公用工程及能量的規(guī)格、消耗定額和消耗量；④提出必需的輔助系統(tǒng)和公用系統(tǒng)方案，并進(jìn)行初步的計(jì)算；提出初步的公用工程流程圖(UFD)；⑤提出污染物排放及治理措施；⑥進(jìn)行初步的安全分析；⑦進(jìn)行設(shè)備概略布置研究和危險(xiǎn)區(qū)劃分的研究；⑧完成供各專業(yè)做準(zhǔn)備和開(kāi)展工作用的管道及儀表流程圖(A版PID)。設(shè)計(jì)前期工作工藝設(shè)計(jì)階段開(kāi)展工藝設(shè)計(jì)

向有關(guān)專業(yè)提設(shè)計(jì)條件1、參加項(xiàng)目建議書(shū)、可行性研究報(bào)告的編制工作，承擔(dān)有關(guān)工藝專業(yè)的研究，并編寫(xiě)相應(yīng)文件2、參加項(xiàng)目報(bào)價(jià)書(shū)、投標(biāo)書(shū)技術(shù)文件的編寫(xiě)，承擔(dān)有關(guān)工藝專業(yè)的研究并編寫(xiě)相應(yīng)文件3、參加有關(guān)投標(biāo)書(shū)的技術(shù)介紹、合同談判、編寫(xiě)有關(guān)合同附件4、根據(jù)項(xiàng)目情況，參加引進(jìn)技術(shù)項(xiàng)目的詢價(jià)書(shū)編寫(xiě)，對(duì)投標(biāo)書(shū)的評(píng)標(biāo)，合同附件的談判5、大中型聯(lián)合裝置需要進(jìn)行總體規(guī)劃設(shè)計(jì)時(shí)，對(duì)有關(guān)項(xiàng)目提出可供總體規(guī)劃參考的設(shè)計(jì)條件。

采用專利商提供的工藝包，工藝設(shè)計(jì)工程師的任務(wù)就是將專利商的文件轉(zhuǎn)換為工程文件，發(fā)送給有關(guān)專業(yè)開(kāi)展設(shè)計(jì)，并提交給用戶供審查。

①研究并消化工藝包和執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)；②考慮工藝包中對(duì)主要系統(tǒng)的要求，提出必需的輔助系統(tǒng)和公用系統(tǒng)方案，提出初步的工藝流程圖(PFD)；③準(zhǔn)備基礎(chǔ)工程設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)條件、內(nèi)容、要求和設(shè)計(jì)原則，編制設(shè)計(jì)統(tǒng)一規(guī)定，明確執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)；④編制工程規(guī)定和規(guī)定匯總表，并提交用戶批準(zhǔn)；⑤初步的安全分析；⑥編制項(xiàng)目設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)和現(xiàn)場(chǎng)數(shù)據(jù)；⑦編制設(shè)備清單；⑧完成供各專業(yè)做準(zhǔn)備和開(kāi)展工作用的管道及儀表流程圖(A版PID)。①工藝介質(zhì)的物性及操作參數(shù)、工藝控制及報(bào)警、聯(lián)鎖要求；②向電氣專業(yè)提出爆炸危險(xiǎn)區(qū)域劃分條件表，以便電氣專業(yè)編制危險(xiǎn)區(qū)域劃分圖。提出工藝對(duì)電氣系統(tǒng)的特殊要求，如對(duì)電機(jī)自啟動(dòng)的要求、局部特殊照明、與電氣設(shè)備有關(guān)的報(bào)警和聯(lián)鎖要求等，供電氣、儀表專業(yè)開(kāi)展工作；③向總圖布置、電氣等專業(yè)提供建議的工藝設(shè)備布置圖；④設(shè)備工藝數(shù)據(jù)表，非標(biāo)設(shè)備附簡(jiǎn)圖；⑤向分析專業(yè)提出分析化驗(yàn)條件表、取樣點(diǎn)匯總表；⑥編寫(xiě)生產(chǎn)操作原則和安全規(guī)程指南；⑦三廢排放一覽表；⑧相關(guān)專業(yè)設(shè)計(jì)條件表，包括：公用工程條件表、消防條件表、電信條件表、通風(fēng)、空調(diào)、采暖條件表、建、構(gòu)筑物特性條件表、工藝安全生產(chǎn)和職業(yè)衛(wèi)生要求，以及物性數(shù)據(jù)手冊(cè)；⑨向項(xiàng)目設(shè)計(jì)經(jīng)理提供有關(guān)的條件。第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)（1）設(shè)計(jì)范圍（2）設(shè)計(jì)基礎(chǔ)（3）工藝流程說(shuō)明（4）工藝流程圖/凈化分區(qū)圖和人員－物料分流圖（5）工藝控制流程圖（6）物料和熱量衡算（7）工藝設(shè)備數(shù)據(jù)表（8）工藝設(shè)備一覽表（9）原輔料、燃料消耗定額及消耗量（10）原輔料、燃料及產(chǎn)品、副產(chǎn)品的規(guī)格（11）公用工程規(guī)格、消耗定額及消耗量（12）分析化驗(yàn)要求（13）裝置界區(qū)條件表（14）三廢排放點(diǎn)、排放量、組成及建議的處理措施（15）安全備忘錄（17）建議的設(shè)備平面布置圖（18）操作指南（四）工藝設(shè)計(jì)的內(nèi)容和深度第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)（五）工藝流程圖設(shè)計(jì)工藝流程設(shè)計(jì)：

生產(chǎn)工藝流程設(shè)計(jì)(成熟)試驗(yàn)性工藝流程設(shè)計(jì)(研究、柔性)

流程設(shè)計(jì)的作用與任務(wù)作用：工藝流程設(shè)計(jì)是整個(gè)工藝設(shè)計(jì)的中心

它依據(jù)的是確定的原料路線和技術(shù)方案

它作為整個(gè)工程設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，決定后續(xù)的物料及能量恒算、工藝設(shè)備設(shè)計(jì)、車間布置設(shè)計(jì)、管道布置設(shè)計(jì)等單項(xiàng)設(shè)計(jì)第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)（五）工藝流程圖設(shè)計(jì)在開(kāi)展工藝流程圖設(shè)計(jì)之前，首先面臨的是工藝路線的選擇，再就是工藝流程方案的優(yōu)化。

在綜合考慮原料的來(lái)源、生產(chǎn)成本和環(huán)境污染等因素后確定合適的原料路線。原料路線確定后，再根據(jù)工藝技術(shù)的先進(jìn)、合理和可靠性確定適宜的工藝路線。本體法一氯丙酮反應(yīng)過(guò)程裝置流程第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)工藝流程設(shè)計(jì)中的方案比較

藥物的合成、生物轉(zhuǎn)化、中藥提取分離，制劑（固體制劑：一步制粒、濕法制粒、粉體壓制）等均或因原料路線不同、或因采用的反應(yīng)與加工體系不同、或因采用的過(guò)程工序不同、或因過(guò)程設(shè)備及控制技術(shù)不同，而有不同的工藝流程，相應(yīng)的有不同的工藝流程方案供設(shè)計(jì)選用

例如：合成藥物（左）氧氟沙星和農(nóng)用殺蟲(chóng)劑吡蚜酮的中間體（CH3COCH2Cl)一氯丙酮在國(guó)內(nèi)外工業(yè)生產(chǎn)中普遍采用的是丙酮和氯氣反應(yīng)合成法，按反應(yīng)體系的不同分為：酸法、鈣法及本體法。其中本體法,因氯化反應(yīng)器的不同又分為，攪拌釜、填料塔、降膜塔等；借助的是填料塔作氯化反應(yīng)器，在塔內(nèi)回流的丙酮與氯氣反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了本體反應(yīng)分離耦合工程技術(shù)與工藝。第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)-（五）工藝流程圖設(shè)計(jì)技術(shù)方案確定原則及方法①良好的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)：產(chǎn)物收率、原料單耗、能量單耗、產(chǎn)品成本、設(shè)備投資、操作費(fèi)用②對(duì)環(huán)境友好的工程：環(huán)境、安全、占地面積等③對(duì)不同的完整流程進(jìn)行模擬和環(huán)境評(píng)價(jià)④優(yōu)化每個(gè)流程的操作條件，進(jìn)行成本核算注意：制藥過(guò)程集成的復(fù)雜性是雙重的。第一，是否能確定所有的流程結(jié)構(gòu)；第二，是否能優(yōu)化每一個(gè)流程并進(jìn)行合理的比較。當(dāng)優(yōu)化流程結(jié)構(gòu)時(shí)，有許多方法能用來(lái)完成每個(gè)獨(dú)立的任務(wù)，也有許多方法能把所有獨(dú)立的任務(wù)相互連接起來(lái)。這就意味著必須對(duì)大量的流程進(jìn)行模擬并優(yōu)化其操作條件。第二節(jié)藥物生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)-（五）工藝流程圖設(shè)計(jì)流程設(shè)計(jì)方法1.建立一個(gè)不可簡(jiǎn)化的流程2.建立并優(yōu)化一個(gè)可簡(jiǎn)化的流程注意：①在實(shí)踐中不論使用哪一種設(shè)計(jì)方法，都不能代替對(duì)設(shè)計(jì)過(guò)程本