第2章 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性

第2章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性構(gòu)效關(guān)系

（Structure-activityrelationship,SAR）SAR：Studyontherelationshipbetweenstructureandactivityofmedicine.構(gòu)效關(guān)系：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間的關(guān)系。藥物從給藥到產(chǎn)生藥效是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程。隨著對(duì)藥物作用機(jī)理研究的深入，人們建立化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性之間的直接關(guān)系是十分艱巨的。將藥物在體內(nèi)作用過(guò)程分為三個(gè)階段，容易建立化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性之間關(guān)系。藥物作用過(guò)程的三個(gè)階段過(guò)程分類(lèi)藥劑相Parmacenticalphase藥動(dòng)相Parmaco－kineticphase

藥效相Parmaco－dynemicphase

發(fā)生過(guò)程藥物的釋放吸收、分布和消除(代謝及排泄）藥物-受體在靶組織的相互作用研究目的優(yōu)化處方和給藥途徑優(yōu)化生物利用度優(yōu)化所需的生物效應(yīng)第一節(jié)藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系一、影響藥物活性的主要因素(MainFactorsAffectingPharmaceuticalActivity)藥物按作用方式可分為結(jié)構(gòu)非特異性藥物(StructurallyNonspecificDrugs)

結(jié)構(gòu)特異性藥物(StructurallySpecificDrugs)結(jié)構(gòu)非特異性藥物

(StructurallyNonspecificDrugs)

結(jié)構(gòu)非特異性藥物產(chǎn)生某種藥效并不是由于藥物與特定受體的相互作用，而是取決于藥物分子的物理化學(xué)性質(zhì)，對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)的要求并無(wú)特異性。例如全身吸入麻醉藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可有很大的差異，麻醉強(qiáng)度與分配系數(shù)成正比?？顾崴幨侵泻臀改c道的鹽酸產(chǎn)生治療作用。結(jié)構(gòu)特異性藥物

(Structurelyspecificdrugs)臨床應(yīng)用的大多數(shù)屬于結(jié)構(gòu)特異性藥物，是研究的重點(diǎn)。結(jié)構(gòu)特異性藥物指其化學(xué)結(jié)構(gòu)特異性，能和機(jī)體的特定受體的相互作用的藥物，產(chǎn)生的生物活性。受體包括所有的生物大分子，如激素和神經(jīng)遞質(zhì)的受體、酶、其它蛋白質(zhì)和核酸。藥效團(tuán)（Parmacophore）藥效團(tuán)指在藥物與受體結(jié)合時(shí)，在三維空間上具有的相同的疏水性、電性和立體性質(zhì)，具有相似的構(gòu)象。1、具有相同的藥理作用的類(lèi)似物，它們具有某種基本結(jié)構(gòu)。2、一組化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的分子，但它們可以與同一受體以相同的機(jī)理健結(jié)合產(chǎn)生同樣的藥理作用。分類(lèi)二、藥物的理化性質(zhì)對(duì)活性的影響藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了藥物的理化性質(zhì)，包括溶解度、分配系數(shù)、解離度、分子間力、氧化還原電位、電子等排、官能團(tuán)之間的距離和立體化學(xué)。藥物的理化性質(zhì)決定了藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（包括：吸收、分布、代謝和排泄），從而對(duì)藥物在體內(nèi)作用部位的濃度產(chǎn)生影響。1.溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響藥物的溶解度是指藥物在水或有機(jī)溶劑中的溶解度。分配系數(shù)（P）：指藥物在生物相中和水相中分配平衡時(shí)物質(zhì)的量濃度之比。藥物P值或者lgP值越大，則藥物的脂溶性越高。由于藥物P值差別較大，所以藥物分配系數(shù)常用其對(duì)數(shù)lgP表示。藥物的水溶性藥物的水溶性對(duì)藥物的劑型、吸收、分布靶點(diǎn)以及活性大小均有直接的影響。容易離子化的藥物可增加其水溶性，所以一般可以成鹽的藥物水溶性大，可以注射給藥而加快吸收速度。藥物可生成的氫鍵越多，分子的水溶性越大。能夠給予或接收氫鍵的功能基（如羥基、氨基、羧基等）會(huì)增加分子的親水性，而不能生成氫鍵的功能基（如烷基、鹵素和芳環(huán)等）會(huì)增加分子的疏水性。藥物的活性與lgP關(guān)系（1）藥物的活性往往與其lgP密切關(guān)系。生物膜具有雙脂質(zhì)層的特殊結(jié)構(gòu)，一般來(lái)說(shuō)，脂溶性藥物易吸收。磷壁酸

肽聚糖

細(xì)胞質(zhì)膜

中樞興奮藥苯丙胺類(lèi)和減肥藥氟苯丙胺類(lèi)口腔吸收與lgP的關(guān)系藥物的活性與lgP關(guān)系（2）腦血管為特殊的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，沒(méi)有間隙，并與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞緊密結(jié)合，構(gòu)成保護(hù)中樞免受外來(lái)異質(zhì)侵入的屏障，即血腦屏障(bloodbrainbarrier)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物必須通過(guò)血腦屏障，因此它們的分布取決于藥物的脂溶性。中樞藥物巴比妥類(lèi)藥物的吸收與lgP值關(guān)系有效藥物的分配系數(shù)在0.5～2之間一些藥物的分布情況16藥物的活性與lgP關(guān)系（3）藥物在血漿與脂肪之間的分布，取決于lgP。lgP越大，在脂肪中分布越多。因此這種分布影響藥物的作用強(qiáng)度(Potency)和持續(xù)時(shí)間（Duration）。一般藥物的lgP越大，藥物在血漿中濃度越小，作用的強(qiáng)度降低，作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。而超短時(shí)鎮(zhèn)靜催眠藥硫噴妥在生理pH7.4時(shí)的lgP＝2，靜脈注射幾分鐘即穿越血腦屏障，從而迅速催眠，但也容易經(jīng)過(guò)再分布，積累于脂肪和肌肉中，使作用持續(xù)時(shí)間短。17藥物在體內(nèi)不同部位所需的lgP不同胃腸道吸收：lgP=0.5~2.0血腦屏障：lgP=1.4~2.7皮膚：lgP>2口腔：lgP=4~5.5

脂溶性大的藥物不利于藥物在體內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，所以要求藥物吸收的主要條件是適宜的脂溶性和水溶性。2.酸堿性和解離度對(duì)藥效的影響（1）酸堿性和解離度對(duì)藥效的影響藥物的酸堿性是根據(jù)Bronsted-lowry理論判斷，能產(chǎn)生質(zhì)子的物質(zhì)即為酸，能接收質(zhì)子的物質(zhì)為堿。大多數(shù)藥物是弱有機(jī)酸或弱有機(jī)堿。藥物的酸堿性直接影響藥物的藥動(dòng)學(xué)行為和藥效，非常重要。藥物的解離度與其pKa值和溶液介質(zhì)中的pH值有關(guān)。酸性藥物對(duì)某一酸性藥物而言，環(huán)境pH值越?。ㄋ嵝栽綇?qiáng)），則未解離藥物[HA]濃度越高。堿性藥物對(duì)于某一堿性藥物：環(huán)境的pH值越大即堿性越強(qiáng)，則未解離藥物[B]濃度越高。酸堿性藥物的生物活性與環(huán)境pH之間的關(guān)系22

巴比妥類(lèi)藥物在pH7.4時(shí)解離狀況名稱pKa分子態(tài)藥物％離子態(tài)藥物％巴比妥酸4.120.0599.955-苯基巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥7.2943.7056.30海索比妥8.4090.919.09藥物的活性與解離度的關(guān)系藥物的解離度小，使得藥物的分子型濃度增加，有利于藥物的吸收、穿過(guò)血腦屏障和在脂肪組織的儲(chǔ)存。藥物的解離度增加，使得藥物的離子型濃度上升，可減少藥物親脂性組織中的吸收。如外周型解痙藥為季銨鹽。解離度過(guò)小的藥物，離子濃度下降，不利于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)或與受體結(jié)合，所以要求藥物吸收的主要條件是適宜的解離度。（2）藥物離子化程度的預(yù)測(cè)生理pH=7.4戊巴比妥的pKa=8.0三、藥物和受體間的相互作用對(duì)藥效的影響結(jié)構(gòu)特異性藥物的活性取決于藥物和受體相互作用，形成復(fù)合物后，才能產(chǎn)生的藥理活性。1.藥物與受體的相互鍵合作用對(duì)藥效的影響鍵的類(lèi)型ΔG/kJ.mol鍵的類(lèi)型ΔG/kJ.mol共價(jià)鍵-(170~420)氫鍵-(4~29)離子鍵-(21~42)疏水鍵-4偶極鍵-(4~29)范德華力-(2~4)（1）共價(jià)鍵藥物與受體的某（些）原子共享一對(duì)或數(shù)對(duì)電子，構(gòu)成共價(jià)鍵合，共價(jià)鍵鍵能很高，除非被體內(nèi)特異性的酶解可使共價(jià)鍵斷裂外，很難恢復(fù)原型，因而此類(lèi)藥物產(chǎn)生的作用比較持久，是不可逆過(guò)程。共價(jià)鍵對(duì)于化學(xué)治療藥是必要的，因?yàn)槿绻≡w（微生物或寄生蟲(chóng)）的受體與藥物形成共價(jià)鍵，由于其不可逆性，因此產(chǎn)生的持久作用及治療效果。砷、汞和銻類(lèi)殺蟲(chóng)劑、β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素、酶的自殺性抑制劑和氮芥類(lèi)烷化劑都是與受體形成共價(jià)鍵。（2）疏水鍵（疏水作用）藥物非極性部分不溶于水。因此當(dāng)藥物的非極性基團(tuán)與水形成界面，受體的非極性基團(tuán)也與水形成界面。水在非極性基團(tuán)外整齊排列。當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)相互靠攏時(shí)，將有序的水被排開(kāi)，導(dǎo)致系統(tǒng)的能量釋放，這種結(jié)合即為疏水作用。（3）離子鍵受體分子可與含有相反電荷的藥物分子可生成離子－離子相互作用。離子鍵相對(duì)于其它弱作用力如氫鍵、疏水鍵和電荷轉(zhuǎn)移等作用也是很重要，它可以使藥物－受體的結(jié)合比較牢固和持久。受體和藥物的離子基團(tuán)受體：構(gòu)成蛋白質(zhì)和多肽的酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸在形成肽鍵后仍有游離羧基，在生理pH條件下部分離解成負(fù)離子；堿性氨基酸殘基如賴氨酸或精氨酸的游離氨基質(zhì)子化成正離子。核酸的磷酸基具有負(fù)電荷。藥物：弱酸或弱堿藥物在生理pH條件下可以解離成離子。（4）氫鍵氫原子和電負(fù)性較強(qiáng)的原子(如O、N、F、Cl)成鍵后，可與其它具有孤對(duì)電子的雜原子(如O、S、N)形成氫鍵。氫鍵作用藥物與水形成氫鍵，水溶解度增加；藥物分子間或分子內(nèi)形成氫鍵，則水溶解度減少。蛋白質(zhì)和核酸結(jié)構(gòu)中含有N－H和O－H鍵，許多藥物分子中有負(fù)電性原子，可以生成氫鍵。由于氫鍵的形成有嚴(yán)格的空間方向的要求，所以它在藥物與受體相互識(shí)別上過(guò)程中起特別重要的作用。（5）偶極鍵由于O、N、S和X原子的電負(fù)性和C不同，因而在元素之間的結(jié)合構(gòu)成極化鍵，C電子密度降低，有部分正電荷，雜原子為負(fù)電荷，碳雜原子之間形成偶極距。例如酰胺、酯、酮、醚類(lèi)均為偶極化合物。偶極－偶極鍵和離子－偶極鍵當(dāng)偶極化合物與受體離子間相互作用時(shí)，形成離子－偶極鍵。當(dāng)偶極化合物與受體一些電負(fù)性大的原子（O、N、S等）相互作用時(shí)，由于兩個(gè)原子的不同，形成偶極－偶極鍵。偶極－偶極鍵離子－偶極鍵（6）范德華力范德華力是指一個(gè)原子的原子核對(duì)另一個(gè)原子的外圍電子的吸引作用。只有原子間距離為4～６?時(shí)，才出現(xiàn)范德華力，但原子間距離不能進(jìn)一步縮短，是由于空間外廓的限制的靜電斥力所決定。因此，在藥物和受體相互作用中只有非常接近，而且有眾多原子或基團(tuán)時(shí)，方能出現(xiàn)作用。換句話說(shuō)，范德華力是非特異性的引力，分子越復(fù)雜，原子或基團(tuán)間接觸點(diǎn)越多，引力總和越大。372.藥物結(jié)構(gòu)中的各官能團(tuán)對(duì)藥效的影響堿性弱堿性酸性中性一個(gè)分子可能有多個(gè)官能團(tuán)，因而具有酸和堿的雙重性質(zhì)。環(huán)丙沙星（1）烴基的影響在藥物分子中引入烴基，可以影響多種理化性質(zhì)，如溶解度、分配系數(shù)、離解度等。引入一個(gè)亞甲基可使脂溶性增加，lgP值一般增加0.5。引入烴基可降低分子的離解度，特別是位阻大的叔丁基和異丙基，還可因位阻效應(yīng)增加藥物對(duì)代謝的穩(wěn)定性。在藥物設(shè)計(jì)中，為增加親脂性或延長(zhǎng)作用時(shí)間，引入苯基或烴基是首選的方法，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。（2）鹵素引入鹵素可增加分子的吸電子性誘導(dǎo)效應(yīng)。在苯環(huán)上引入鹵素，可增加脂溶性、代謝阻礙作用等。引入一個(gè)鹵素可使脂溶性增加，P值一般增加4~20。

R1R2N(CH3)2COCH3乙酰丙嗪N(CH3)2CF3三氟丙嗪1045013吩噻嗪類(lèi)藥物（3）羥基、巰基、磺酸基和羧基引入羥基、巰基、磺酸基和羧基可增加藥物分子的水溶性，也會(huì)影響藥物分子與生物大分子的作用能力。羥基脂肪鏈上有羥基取代，毒性下降，一般活性下降。苯環(huán)上羥基取代，活性增加，毒性也相應(yīng)增加。腎上腺素類(lèi)藥物為含羥基化合物，通過(guò)羥基與受體間的氫鍵作用而起作用，酚基被醚化或酯化會(huì)使活性降低。巰基巰基和二巰基雖然廣泛存在于天然產(chǎn)物中，分別作為具有高度還原反應(yīng)性能和穩(wěn)定多肽或蛋白質(zhì)立體結(jié)構(gòu)的功能，但作為藥物分子中的取代基則較少應(yīng)用?？ㄍ衅绽肿又泻袔€基，是為了易于與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的輔因子鋅離子發(fā)生配位結(jié)合，但也因此卡托普利的化學(xué)穩(wěn)定性較差。巰基有較強(qiáng)的親核性，可與重金屬離子形成不溶性的螯合物，用作砷、銻和金中毒的解毒劑。44酸性基團(tuán)磺酸基－SO3H、磷酸基－PO3H2、羧基－COOH等酸性基團(tuán)是加溶基，尤其在成鹽后可增大藥物的水溶解度，有助于生物活性?；撬峄菑?qiáng)電離性基團(tuán)，它的存在使藥物不能穿越細(xì)胞膜，沒(méi)有生物活性。然而某些殺錐蟲(chóng)藥分子中含多個(gè)磺酸鈉基，是通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)攝入的。藥物分子中引入羧基，增加與受體結(jié)合力。有的藥物羧基是活性所必需的，例如芳乙酸類(lèi)抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等所含的羧基是必需的。（4）醚鍵的影響醚基的鍵角與C-C-C鍵角相近，但因氧原子上有孤對(duì)電子和氧的較強(qiáng)電負(fù)性，可以同其它分子的氫（給予體）形成氫鍵，醚基的存在使分子增加極性，氧原子的親水性和碳原子的親脂性，使醚類(lèi)化合物在脂-水界面定向排布，因而對(duì)生物效應(yīng)有一定的影響。（5）氨基和酰胺基的影響含氨基和酰胺基的藥物能與生物大分子形成氫鍵，活性很好并表現(xiàn)多種特有的生物活性。胺類(lèi)藥物分子中引入堿性基團(tuán)會(huì)產(chǎn)生增溶效應(yīng)，尤其在形成鹽后水溶性更強(qiáng)。堿性基團(tuán)由于極性和可質(zhì)子化形成鹽，難以透過(guò)細(xì)胞膜，當(dāng)藥物的pKa大于10，難以經(jīng)被動(dòng)吸收進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。芳伯胺類(lèi)藥物的生物活性較高，但代謝生成毒性大的羥胺，毒性最大；仲胺次之，叔胺最低。季胺鹽類(lèi)如膽堿能及抗膽堿能藥物因與受體的負(fù)電荷發(fā)生靜電引力，無(wú)中樞作用，口服吸收差。作用快，副作用小酰胺基如果藥物分子中含有多個(gè)肽鍵，則可與蛋白質(zhì)或酶分子中肽鍵發(fā)生多重相互作用，因而會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的生物活性。例如多肽類(lèi)抗生素桿菌肽、粘菌素、放線菌素D、多粘菌素、多桿菌素等肽類(lèi)抗生素作為細(xì)菌和腫瘤的化學(xué)治療藥用于臨床。（6）酯結(jié)構(gòu)的影響將羥基或羧基成酯，制成前藥，藥物的脂溶性增加，易被吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，生物活性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。3.藥物分子的電荷分布對(duì)藥效的影響藥物的電性性質(zhì)與特定的受體相匹配，藥物與受體容易形成復(fù)合物，活性增加。4.藥物的立體異構(gòu)體對(duì)藥效的影響

TheeffectonpharmalogicactivityofStereochemistry立體因素對(duì)藥理活性的影響包括藥動(dòng)相和藥效相兩個(gè)方面。（1）藥物分子中基團(tuán)的距離對(duì)藥效的影響當(dāng)藥物與受體作用時(shí)，一些藥效團(tuán)的特定原子需要與受體的相關(guān)結(jié)合位置相匹配，這