乳脂降低綜合征的發(fā)病機(jī)制及防治

乳脂降低綜合征的發(fā)病機(jī)制及防治

自測(cè)量高脂肪降低以來(lái)，乳脂降低一直是困擾奶奶工人和科學(xué)家的問(wèn)題。直到今日,乳脂降低綜合癥的生物學(xué)機(jī)制還沒(méi)有完全向人們敞開(kāi)大門(mén)。脂肪是牛奶中最易受日糧調(diào)控的成分,國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者均對(duì)乳脂降低綜合癥進(jìn)行過(guò)研究報(bào)道與綜述(王吉峰等,2003;布同良等,2006;趙小剛等,2006)。一般認(rèn)為,乳脂降低綜合癥可在精料比例過(guò)高導(dǎo)致“有效纖維”不足的情況下,以及日糧含有高不飽和油脂如植物油和魚(yú)油的情況下出現(xiàn)(卜登攀等,2004)。不同學(xué)者提出了不同的理論對(duì)乳脂降低進(jìn)行解釋,具體可歸結(jié)為以下2大陣營(yíng):一是認(rèn)為乳脂合成底物不足,如乙酸缺乏理論、β-羥基丁酸缺乏理論、VB12/甲基丙二酰理論、血糖-胰島素理論;其二是認(rèn)為,瘤胃發(fā)酵過(guò)程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物會(huì)抑制乳脂的合成,如生物氫化理論中的反式脂肪酸理論與共軛亞油酸理論(Bauman等,2003)。顯然,后者生物氫化理論得到更多試驗(yàn)證據(jù)的支持,作者就這一理論的研究進(jìn)展進(jìn)行評(píng)述。1乳脂降低綜合癥反式脂肪酸是指含有反式雙鍵的不飽和脂肪酸。反式脂肪酸在自然界中極少存在,主要來(lái)自于不飽和脂肪酸在反芻動(dòng)物瘤胃中不完全氫化。在食品工業(yè)中,為了延長(zhǎng)不飽和脂肪酸的保存期,常對(duì)植物油進(jìn)行不完全氫化處理,結(jié)果產(chǎn)生反式脂肪酸(布同良等,2006)。早在1970年Davis等就發(fā)現(xiàn),飼喂奶牛高精料/低纖維日糧可導(dǎo)致奶牛發(fā)生乳脂降低綜合癥,與此同時(shí)乳脂中transC18∶1含量也急劇升高。1975年P(guān)enningtong等進(jìn)一步報(bào)道,日糧添加魚(yú)油也可引起乳脂降低綜合癥,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)乳脂transC18∶1升高。隨后,Selner等(1980)證實(shí)奶牛飼喂不完全氫化植物油(partiallyhydrogenatedvegetableoil,PHVO)同樣引起乳脂降低。通常情況下,PHVO中含40%～50%反式脂肪酸(transfattyacid,TFA),當(dāng)從真胃灌注或飼喂過(guò)瘤胃保護(hù)PHVO時(shí),可誘導(dǎo)乳脂降低綜合癥的發(fā)生。隨后一系列研究均證實(shí)了PHVO中的TFA可能是乳脂降低綜合癥的主要誘因(Gaynor等,1994;Romo等,1996;Piperova等,2004;Selberg等,2004)。Griinari等(1998)檢測(cè)乳脂中的脂肪酸組成時(shí)發(fā)現(xiàn),在乳脂降低綜合癥的乳脂中均伴隨著transC18∶1的升高,并認(rèn)為這些升高的transC18∶1主要來(lái)源于多不飽和脂肪酸的不完全氫化。隨著化學(xué)分析技術(shù)的提高,研究者們逐漸能夠分離transC18∶1中的各種異構(gòu)體。通過(guò)研究不同異構(gòu)體對(duì)乳脂合成的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳脂降低綜合癥僅與乳脂中的某一種或幾種transC18∶1異構(gòu)體的含量有關(guān),比如trans-10C18∶1含量,而并不是所有的transC18∶1異構(gòu)體均能引起乳脂降低綜合癥(Griinari等,1998)。目前為止,已證實(shí)trans-9C18∶1(真胃灌注25g/d),trans-11C18∶1(真胃灌注12.5g/d)和trans-12C18∶1(真胃灌注12.5g/d)均不會(huì)導(dǎo)致乳脂降低(Rindsig等,1974;Griinari等,2000)(見(jiàn)表1)。綜合已有的研究結(jié)果,大多數(shù)研究者認(rèn)為在乳脂降低過(guò)程中,乳脂trans-10C18∶1含量與乳脂降低程度之間呈現(xiàn)出較強(qiáng)的相關(guān)性(Hinrichsen等,2006)。但這也并不說(shuō)明trans-10C18∶1一定是直接導(dǎo)致乳脂降低的反式脂肪酸,而只是乳脂合成受到抑制時(shí)機(jī)體內(nèi)的一種反應(yīng)而已。Lock等(2007)通過(guò)向泌乳奶牛真胃灌注高劑量(43g/d)高純度trans-10C18∶1,結(jié)果發(fā)現(xiàn)trans-10C18∶1可被乳腺吸收,并轉(zhuǎn)運(yùn)到乳脂中,但如此高劑量的該脂肪酸并沒(méi)有引起乳脂降低。這一重要的研究結(jié)果表明,trans-10C18∶1并不直接抑制乳脂合成。因此,目前認(rèn)為trans-10C18∶1不是乳脂降低的原因,而僅作為瘤胃生物氫化途徑發(fā)生變化的一個(gè)中間產(chǎn)物,能夠指示瘤胃氫化途徑發(fā)生變化,而此種產(chǎn)物來(lái)源于trans-10,cis-12CLA繼續(xù)氫化(Griinari等,1999)。2一般編撰理論2.1構(gòu)體的生物化共軛亞油酸(conjugatedlinoleicacid,CLA)是指含有共軛雙鍵的多不飽和脂肪酸的空間和位置異構(gòu)體,自然界中很少存在,主要來(lái)源于瘤胃脂肪酸的生物氫化。在特定的日糧條件下,瘤胃內(nèi)多不飽和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacid,PUFA)生物氫化可生成不同的共軛亞油酸,當(dāng)產(chǎn)生的trans-10,cis-12CLA逃過(guò)瘤胃進(jìn)一步氫化時(shí),經(jīng)后消化道吸收進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)乳腺組織,從而抑制乳脂的合成(Bauman等,2001)。2.2乳脂合成共構(gòu)一些研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)乳脂降低時(shí),乳脂中trans-10,cis-12CLA含量升高。同時(shí),對(duì)CLA的生物學(xué)功能研究中,也發(fā)現(xiàn)CLA對(duì)脂肪合成具有抑制作用(Chouinard等,1999a;Chouinard等,1999b)。真胃灌注試驗(yàn)也證實(shí)含有trans-10,cis-12CLA的混合物抑制了乳脂合成。通過(guò)對(duì)奶牛進(jìn)行真胃灌注高純度的trans-10,cis-12CLA發(fā)現(xiàn),該CLA顯著性地抑制乳脂生成(Baumgard等,2000)。DeVeth等(2004)研究表明,trans-10,cis-12CLA的增加量與乳脂產(chǎn)量的降低存在線(xiàn)性相關(guān)。同時(shí),trans-10,cis-12CLA作為一種乳脂合成抑制劑,低劑量(2.0g/d)便可使乳脂產(chǎn)量下降20%。但日糧誘導(dǎo)的乳脂降低綜合癥中乳脂trans-10,cis-12CLA總含量遠(yuǎn)小于通過(guò)以上劑量線(xiàn)性相關(guān)關(guān)系推算出來(lái)trans-10,cis-12CLA的含量(Bauman等,2003;Peterson等,2003)。這表明乳脂中一定還存在其它能引起乳脂降低綜合癥的脂肪酸。S?b?等(2005)研究其它的CLA異構(gòu)體發(fā)現(xiàn),trans-9,cis-11CLA和cis-10,trans-12CLA也具有降低乳脂的作用。與此同時(shí)也發(fā)現(xiàn)其它7種共軛亞油酸異構(gòu)體對(duì)乳脂合成無(wú)影響(表2)。有趣的是,cis-9,trans-11CLA并不影響乳脂合成,而trans-9,cis-11CLA卻能抑制乳脂合成,這反映出多不飽和脂肪酸雙鍵位置和方向與其生物學(xué)功能密切相關(guān)。3高脂合成的限制因素3.1srebp1c分子調(diào)控的缺失Baumgard等(2002)提出,SREBP轉(zhuǎn)錄因子家族可能在乳脂合成調(diào)控中起到關(guān)鍵作用。Eberle等(2004)的研究指出,SREBP轉(zhuǎn)錄因子家族對(duì)脂肪代謝進(jìn)行全局性的調(diào)控。SREBP1c是乳腺中主要的SREBP轉(zhuǎn)錄本,能調(diào)控脂肪合成的相關(guān)酶。SREBP1c經(jīng)過(guò)一系列的剪切作用后,釋放出SREBP蛋白的活性部分,由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中,結(jié)合到目的基因啟動(dòng)子的綁定蛋白位點(diǎn),與相應(yīng)的增強(qiáng)子協(xié)同作用,刺激轉(zhuǎn)錄的發(fā)生。盡管SREBP1c的分子調(diào)控還不清楚,但卻受到一系列蛋白質(zhì)的作用,比如INSIG’s和SCAP。Peterson等(2004)利用奶牛體外乳腺上皮細(xì)胞模型(MAC-Tcellline)研究了SREBP調(diào)控系統(tǒng),發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用trans-10,cis-12CLA抑制脂肪酸合成時(shí),SREBP1c活性蛋白豐度降低。Harvatine等(2006)通過(guò)飼喂高精料日糧和灌注trans-10,cis-12CLA的方式誘導(dǎo)乳脂降低,也觀察到乳腺組織中SREBP1c表達(dá)量降低,同時(shí)還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中SREBP1c的激活蛋白和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)豐度均有降低。SREBP1c能在牛乳腺組織中大量表達(dá),并能調(diào)控大部分產(chǎn)脂酶。綜合已有的研究,發(fā)現(xiàn)在日糧誘導(dǎo)以及灌注trans-10,cis-12CLA的情況下,SREBP調(diào)控的乳脂合成基因表達(dá)量下降(表3)。因此,目前部分學(xué)者認(rèn)為,SREBP1C是乳腺調(diào)控脂肪酸合成的主要信號(hào)通路。3.2spct14為1998年Cunningham等(1998)研究指出,spot14是一種對(duì)甲狀腺素極其敏感的蛋白質(zhì),主要作為一種核蛋白與轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生作用。spot14受SREBP1調(diào)控,并對(duì)SREBP1激活作用十分敏感。Zhu等(2005)研究spot14部分敲除的小鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳脂下降,且主要是從頭合成的脂肪酸含量下降,而乳腺產(chǎn)脂酶的活性并沒(méi)有降低。Harvatine等(2006)用CLA誘導(dǎo)乳脂降低,通過(guò)基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)脂肪組織中spot14表達(dá)量明顯下降,他們認(rèn)為spot14很可能是SREBP1信號(hào)通路的二級(jí)信號(hào)因子。4種cla對(duì)乳腺癌乳脂生物加氫的協(xié)同作用總之,