肝功能不全09.10修改

肝功能不全重慶醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院病理生理教研室林玲概述1肝性腦病2肝腎綜合征3目錄第一節(jié)概述肝臟的大體解剖圖肝臟的功能肝是人體最大的腺體。有強大的機能儲備、再生能力。肝的生理功能：物質(zhì)代謝中心糖、脂肪、蛋白質(zhì)、電解質(zhì)分泌、排泄功能膽紅素生物轉(zhuǎn)化功能藥物、毒物、激素免疫功能Kupffer細胞受損→腸源性內(nèi)毒素血癥合成功能蛋白質(zhì)、凝血物質(zhì)、抗凝物質(zhì)一、肝臟疾病的常見病因和機制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及細菌、阿米巴肝膿腫、肝吸蟲、血吸蟲等寄生蟲化學性因素殺蟲劑、磷、銻、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工業(yè)毒物；抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉劑等藥物；慢性酒精中毒遺傳性因素肝豆狀核變性、原發(fā)性血色病、半乳糖血癥、I-III型高脂血癥、酪氨酸血癥等免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等營養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等二、肝臟細胞與肝功能不全肝小葉結(jié)構(gòu)肝小葉模式圖小葉間A、V肝板肝竇中央靜脈小葉下靜脈肝細胞電鏡模式圖肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝細胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病其晚期階段稱為肝功能衰竭，臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病和肝腎綜合征。（一）肝細胞損害與肝功能障礙代謝障礙糖代謝障礙：低血糖（肝細胞死亡，肝糖原不能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少）蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運載蛋白功能障礙葡萄糖耐量實驗：受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時測定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時內(nèi)恢復服前濃度為正常；若服后血糖濃度急劇升高，2-3小時內(nèi)不能恢復服前濃度則為異常。臨床上常對癥狀不明顯的病人采用該實驗來診斷有無糖代謝異常。

糖耐量降低：表現(xiàn)為血糖增高幅度高于正常人，回復到空腹水平的時間延長。如：糖尿病，甲亢，嚴重肝病和糖原累積病。

糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖濃度上升不明顯，耐量曲線平坦。多見于內(nèi)分泌功能低下，如甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下和垂體功能低下。

水電解質(zhì)代謝紊亂

肝腹水：

①門脈高壓；②血漿膠體滲透壓降低；

③淋巴循環(huán)障礙；④鈉、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP減少）電解質(zhì)代謝紊亂：

①低鉀血癥（醛固酮）；②低鈉血癥（ADH）肝硬變時肝腹水的發(fā)生機制膽汁分泌和排泄障礙

膽紅素的攝取、運載、酯化、排泄障礙可導致高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運載或排泄障礙可導致肝內(nèi)膽汁淤積凝血功能障礙：肝功能嚴重障礙可誘發(fā)DIC生物轉(zhuǎn)化功能障礙藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）（二）肝Kupffer細胞與腸源性內(nèi)毒素血癥

kupffer細胞被激活，對肝細胞產(chǎn)生損害作用

kupffer細胞功能障礙可導致腸源性內(nèi)毒素血癥1.內(nèi)毒素入血增加：大量側(cè)支循環(huán)；腸粘膜屏障功能下降2.內(nèi)毒素清除減少1.產(chǎn)生活性氧2.產(chǎn)生多種細胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10）3.釋放組織因子，引起凝血（三）肝星形細胞與肝纖維化肝星形細胞：占肝細胞總數(shù)5%；貯脂；胞體收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。

失去脂肪滴，并增殖表達平滑肌α肌動蛋白，向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化蛋白合成旺盛，收縮能力增強合成大量的I型膠原纖維基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達降低；金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)表達增強星形細胞被活化（四）肝竇內(nèi)皮細胞與肝功能障礙肝竇內(nèi)皮細胞：占肝臟細胞總數(shù)13%；血栓調(diào)節(jié)蛋白表達低下，抗凝活性低；通過小孔調(diào)節(jié)血液-肝細胞間的物質(zhì)交換。介導Kupffer細胞與內(nèi)皮細胞的黏附介導腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞的黏附

產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細胞因子，導致肝細胞損害（五）肝臟相關(guān)淋巴細胞與肝功能障礙肝臟相關(guān)淋巴細胞（Pit細胞）：占肝細胞總數(shù)0.5%；肝大顆粒淋巴細胞。有致密顆粒和桿狀核心小泡。致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強殺傷性物質(zhì)黏附于肝竇內(nèi)皮細胞和肝細胞，產(chǎn)生損傷作用【肝性腦病，hepaticencephalopathy】是指繼發(fā)于嚴重肝臟疾病的精神、神經(jīng)綜合癥。第二節(jié)肝性腦病死亡率很高。臨床表現(xiàn)為一系列神經(jīng)、精神癥狀。用“肝昏迷”這種說法不恰當。一、肝性腦病的病因與分類內(nèi)源性外源性病因急性嚴重肝病(重癥肝炎)慢性肝病伴門-體分流(肝硬化)機理肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物毒性產(chǎn)物繞過肝臟誘因70%為自發(fā)性需誘因血氨濃度不增高（非氮性肝性腦?。┰龈撸ǖ愿涡阅X病）肝功能嚴重損傷不同程度損傷病程與預后發(fā)病急死亡率>90%病程緩慢反復發(fā)作昏迷治療方法左旋多巴降低血氨一期（前驅(qū)期）：輕微性格、行為改變、輕微撲翼樣震顫。二期（昏迷早期）：人格障礙、睡眠障礙、行為失常為主。常出現(xiàn)明顯撲翼樣震顫。三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯亂為主?；杷軉拘?。四期（昏迷期）：意識喪失，不能喚醒，進入昏迷階段。

肝性腦病的分期二、肝性腦病的發(fā)病機制

急性或慢性肝細胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細胞的代謝和功能障礙?！舭敝卸緦W說◆假性神經(jīng)遞質(zhì)學說◆血漿氨基酸失衡學說◆γ－氨基丁酸學說在嚴重肝病時，機體內(nèi)氨生成過多而肝臟對氨的清除能力下降，致使血氨水平顯著升高，高濃度的氨通過血腦屏障進入腦組織，引起腦功能障礙。（一）氨中毒學說1.生理情況下體內(nèi)氨的來源①食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨②自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨③腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨④組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨2.氨的清除

①肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外②腎小管上皮產(chǎn)氨與H+

結(jié)合成胺鹽排出（一）氨中毒學說

NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性食物蛋白腸道a.a.大部分吸收結(jié)腸(小部分)a.a.氧化酶

-酮戊二酸NH3肝鳥氨酸循環(huán)尿素75％經(jīng)腎排出25％腸肝循環(huán)血中尿素腸腔細菌尿素酶NH3門靜脈正常代謝過程腎小管上皮谷氨酰胺脫NH3肌肉腺甘酸分解產(chǎn)NH3肝臟鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-糞

鳥AA循環(huán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others

正常人血氨的來源與去路NH3proteinNH3NH3ureaNormalmetabolism氨產(chǎn)生增多①腸道產(chǎn)氨↑ⅰ肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌↓）→食物蛋白質(zhì)消化吸收排空障礙→細菌↑→產(chǎn)氨↑↑ⅱ上消化道出血→蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)細菌作用下產(chǎn)氨↑ⅲ肝腎綜合征→氮質(zhì)血癥→胃腸道的尿素↑↑→腸內(nèi)細菌尿素酶作用→產(chǎn)氨↑↑②肌肉產(chǎn)氨↑肌肉收縮↑→肌肉中腺苷酸分解↑③腎臟產(chǎn)生少量氨呼堿、應用碳酸酐酶抑制劑利尿④腸道pH的影響血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH3腸腔中氨的吸收情況取決于腸腔中PH。酸透析：腸道pH<5時,腸道不吸收NH3，反而向腸腔排NH3。①鳥氨酸循環(huán)障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸鹽尿素肝嚴重受損，底物,ATP