藥物分析課件：芳酸及其酯類藥物分析

Chapter5芳酸及其酯類藥物分析

§1典型藥物分類與理化性質(zhì)

一、水楊酸類藥物

水楊酸阿司匹林

（一）典型藥物（二氟尼柳見課本）對氨基水楊酸鈉雙水楊酯貝諾酯（二）

理化性質(zhì)1.熔點2.UV，IR特征3.溶解行為4.酸性：受苯環(huán)、羧基、取代基影響（游離羧基可用氫氧化鈉滴定）取代基為吸電子基團，↑取代基為給電子基團，↓

苯甲酸：pKa=4.26乙酰水楊酸：pKa=3.49pKa=2.95二、苯甲酸類甲芬那酸苯甲酸（鈉）丙磺舒（一）典型藥物典型藥物（氯貝丁酯為液態(tài)，相對密度比水大）三、其它芳酸類藥物氯貝丁酯布洛芬§2鑒別試驗（一）三氯化鐵反應藥物實驗方法結(jié)果水楊酸水溶液與三氯化鐵試液反應紫堇色二氟尼柳加乙醇溶解后與三氯化鐵試液反應深紫色阿司匹林加熱水解后與三氯化鐵試液反應紫堇色對氨基水楊酸加稀鹽酸呈酸性后與三氯化鐵試液反應紫紅色貝諾酯加氫氧化鈉試液煮沸水解后加鹽酸呈微酸性后反應紫堇色雙水楊酸稀溶液與三氯化鐵反應紫色1.水楊酸類藥物（酸度條件及靈敏度）2.苯甲酸：堿性或中性溶液，與三氯化鐵生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀3、丙磺舒其鈉鹽在pH5.0-6.0水溶液中與三氯化鐵產(chǎn)生米黃色沉淀赭色米黃色4.布洛芬：其無水乙醇溶液，加入高氯酸羥銨-無水乙醇試液及N，N’-雙環(huán)己基羧二亞胺（DDC）無水乙醇試液，混合后，在溫水中加熱20min。冷卻后，加高氯酸鐵-無水乙醇液，呈紫色[JP（15）方法]（先生成異羥肟酸，再與三價鐵反應。）5.氯貝丁酯：見書，原理同上。二、氧化反應1.甲芬那酸加硫酸溶解，與重鉻酸鉀試液反應，即呈深蘭色，隨即變?yōu)樽鼐G色。2.甲芬那酸加硫酸溶解，加熱呈黃色，并產(chǎn)生綠色熒光（JP13）三、水解反應1.阿司匹林

2.雙水楊酯NaOH稀鹽酸熔點：約158℃熔點156～161℃氯貝丁酯：酯基結(jié)構(gòu)，堿水解后與鹽酸羥胺生成異羥肟酸鹽，在弱酸性條件下加三氯化鐵即呈紫色異羥肟酸鐵。4.羥苯乙酯：加熱水解生成的對羥基苯甲酸與硝酸汞反應，生成白色沉淀和硝酸，硝酸氧化對羥基苯甲酸生成醌型結(jié)構(gòu)的化合物，顯紅色。（反應式）四、重氮化-偶合反應

貝諾酯：酸水解后，與亞硝酸鈉反應生成重氮鹽與堿性β-萘酚偶合生成橙紅色沉淀。五、分解產(chǎn)物的反應

1、苯甲酸鹽分解成苯甲酸升華物用于鑒別2、含鹵素或硫的藥物，可分解后鑒別eg.丙磺舒，含S，與氫氧化鈉熔融，分解生成亞硫酸鈉，經(jīng)硝酸氧化成硫酸鹽，顯硫酸鹽反應3、丙磺舒高溫加熱時，產(chǎn)生SO2臭味六、紫外吸收光譜法

1、紫外特征吸收法eg.貝諾酯無水乙醇液：λmax=240nm,

2、雙波長吸收度比法eg.二氟尼柳：A251/A315

應在4.2～4.6

其余和同學一起讀書。七、紅外吸收光譜法特征性比紫外吸收光譜法好，Chp常采用對照圖譜法，USP常采用對照品對照。八TLC和HPLC（見書）

§3、特殊雜質(zhì)檢查一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)檢查1、合成工藝2、檢查

（1）溶液的澄清度（控制酚類等雜質(zhì)）：檢查碳酸鈉試液中不溶物醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯（2）水楊酸：胃腸道刺激易氧化使阿司匹林成品變色（注意原料與制劑的對照液配制的區(qū)別以及不同限量及原因）

原理：水楊酸結(jié)構(gòu)中酚羥基與高鐵鹽反應生成紫堇色，而阿司匹林則無(3)易炭化物：檢查被硫酸炭化呈色低分子有機雜質(zhì)。二、對氨基水楊酸鈉中特殊雜質(zhì)的檢查1、合成工藝與間氨基酚雜質(zhì)的產(chǎn)生2、雙相滴定法與原理

原理：對氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，間氨基酚易溶于乙醚，使兩者分離后，在乙醚中加入適量水，用鹽酸滴定液（0.02mol/L）滴定，以消耗一定量鹽酸控制其限量。(Chp2005版)3、離子對HPLC（一齊討論）USP（29版）色譜條件：色譜柱C18（250×4.6mm，10μm）；流動相為0.05mol/L磷酸二氫鈉－0.05mol/L磷酸氫二鈉－甲醇（含氫氧化四丁基銨1.9g）（425：425：150），檢測波長254nm三、二氟尼柳中有關物質(zhì)的檢查合成路線見書。ChP2005采用TLC和HPLC法分別測定不同的雜質(zhì)。USP(29):TLC。四、甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查（1）合成工藝（2）檢查1）銅鹽原子吸收分光光度法2）有關物質(zhì)TLC和HPLC。五、氯貝丁酯中特殊雜質(zhì)的檢查1、合成工藝2、對氯酚的檢查GC法（分析提取過程）HPLC（NP）3、揮發(fā)性雜質(zhì)GC法§4含量測定一、酸堿滴定法（一）直接滴定法