藥物性肝病進(jìn)展

藥物性肝病診治進(jìn)展

年齡、性別種族飲酒、吸煙共用藥物伴隨疾病藥物劑量、代謝特點(diǎn)遺傳環(huán)境因素一、DILI的危險(xiǎn)因素1、性別年齡低齡對(duì)丙戊酸易感，或阿斯匹林致REYE綜合征異煙肼危險(xiǎn)度隨年齡增加，高齡多見膽汁淤積型，年青人多見肝細(xì)胞型種族沒有證據(jù)提示老年為DILI危險(xiǎn)因素女性更易感，但她們吃藥也更多，在總體人群中相差不大。對(duì)氟烷、氟氯西林、異煙肼、呋喃妥因、氯丙嗪和紅霉素更易感已證實(shí)自身免疫型DILI主要發(fā)生于女性。女性更多為肝細(xì)胞型損傷，占DILI肝衰的大多數(shù)。男性發(fā)生硫唑嘌呤肝損的危險(xiǎn)性增高2、藥物劑量Uetrecht報(bào)告10mg/d以下劑量的藥物很少發(fā)生DILI，但每天1000mg以上者易發(fā)生特發(fā)性DILI。600例DILI的藥物劑量統(tǒng)計(jì)結(jié)果：9%小于10mg/d14%為11-49mg/d77%大于50mg

3、代謝特點(diǎn)主要在肝臟代謝的藥物，有更高的ALT異常率、肝衰率、肝移植率和死亡率，但與黃疸無關(guān)。12種不在肝代謝的藥物沒有肝衰、移植和死亡報(bào)告利塞膦酸鹽

,阿屈膦酸鹽,氫氯噻嗪,納多洛爾,頭孢地尼頭孢丙烯,加巴噴丁,二甲雙胍,頭孢氨芐,苯佐那酯

頭孢呋辛,索他洛爾膽道排泄的比尿液排泄的黃疸風(fēng)險(xiǎn)高

CYP2C9和2C19通路比3A和2D6的DILI多4、伴隨疾病慢肝不是發(fā)生DILI的前提，但慢肝中DILI易感，仍有爭(zhēng)議。脂肪肝易感？HIV感染糖尿病5、遺傳因素通常認(rèn)為CYPs

在DILI發(fā)病中起作用,但研究證明其沒有起主要作用。2相酶的變異有重要作用N-acetyltransferase2(NAT2)GlutathioneS-transferasemanganesesuperoxidedismutase(MnSOD)肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)子：MRP家族的糖蛋白和膽鹽輸出泵(BSEP,ABCB11)

遺傳多態(tài)性與藥物性肝病例舉胰島素增敏劑曲格列酮(troglitazone)日本1997年3月上市至同年12月有15萬

2型糖尿病人應(yīng)用，肝損不斷出現(xiàn) 致日本國(guó)內(nèi)緊急安全通報(bào)2000年3月禁用，用藥19萬人，153人肝損住院治療，死亡8人肝損屬特異質(zhì)，CYP2C19*2等位基因變異占46%代謝特異質(zhì)二、診斷要素排除法：通過病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和隨后的病程

八大要素服藥到發(fā)病的時(shí)間

臨床特征恢復(fù)時(shí)間和過程特殊的危險(xiǎn)因素排除其它診斷先前報(bào)告過嫌疑藥物肝毒性再服藥肝活檢1、服藥到發(fā)病—潛伏期定義：指服藥第一天起至出現(xiàn)癥狀、黃疸或?qū)嶒?yàn)室異常的時(shí)間

有難度：停藥后數(shù)天或數(shù)周還會(huì)發(fā)生DILI

準(zhǔn)確計(jì)算潛伏期非常重要，即使不精確，對(duì)確定診斷有重要價(jià)值2、臨床和實(shí)驗(yàn)室特征肝細(xì)胞型：ALT≥3×ULN同時(shí)（ALT/ULN）

(AP/ULN)膽汁淤積型：AP≥2×ULN同時(shí)（ALT/ULN）

(AP/ULN)混合型：ALT≥3×ULN和AP≥2×ULN，同時(shí)：（ALT/ULN）

(AP/ULN)≥5≤2

=2～5

ALT<3xULNorAP<2xULN僅定為“肝功能異?！闭f明選病初的標(biāo)本準(zhǔn)確，病程中不準(zhǔn)確。肝組織學(xué)時(shí)間點(diǎn)：最初幾天或幾周，肝細(xì)胞損傷最明顯，而膽汁淤積特征在后期更明顯臨床癥狀和生化的相關(guān)性、組織學(xué)判斷時(shí)間點(diǎn)要進(jìn)一步研究確認(rèn)3、停藥后肝損傷的病程總體上，混合或膽汁淤積慢于肝細(xì)胞型但DILIN的300例結(jié)果顯示黃疸消退時(shí)間相似要建立可靠的病程與疾病分型的相互關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)4、危險(xiǎn)因素更多的意義可能是預(yù)防，而不是診斷5、排除其它原因6、報(bào)告過的DILI可用性不高DILIN的定義（A）known:>50cases,

（B）

rare:11to50cases

（C）veryrare:3to10cases,

（D）unproven:<3cases,

（E）Notimplicated:notconvincinglylinkedtocasesofhepatotoxicity

（X）Insufficientinformation:necessaryforthoseagentsthathavenotbeenadequatelyassessed(i.e.,newdrugs)oraretoorarelyusedtojudgetheirpotentialforhepatotoxicity.

7、再用藥抗腫瘤藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥和抗癆藥不一定都會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)8、肝活檢沒有特征性的病理改變嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)、肉芽腫、區(qū)帶性壞死等需要客觀的前瞻性研究證明病理在DILI診治中的作用DILI病理半定量評(píng)分系統(tǒng)

（DILIpathologicSemiquantitativescoringsystem，DILI–PSS）

復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系胡錫琪教授（9分制）肝細(xì)胞脂肪變性（0-3）大泡性1

微泡性2

肝細(xì)胞性膽汁淤積(0-1)1

炎癥（0-4）凋亡小體1嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)2

上皮性肉芽腫1

壞死區(qū)鐵沉著(0-1)1

DILI–PSS分?jǐn)?shù)5個(gè)可信度8-9明確

7極可能

5-6很可能

3-4可能

1-2不太可能

六、藥物性肝病的診斷（一）診斷步驟1.嚴(yán)格排除其它原因肝損傷2.鑒別藥物特異的臨床特征(1)肝功能異常的類型

肝細(xì)胞型（肝炎型）、膽汁淤積型、混合型(2)潛伏期：用藥至發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間(3)有無免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng)(4)停藥后肝臟生化功能等改變

(二)藥物性肝損害的因果評(píng)價(jià)表1.CDS表－ClinicalDiagnosticScale(1997,Maria)

內(nèi)

容

計(jì)分

1.用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系 A．

用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時(shí)間 4天~8周(再用藥時(shí)4天以內(nèi)) 3 4天以內(nèi)或8周以后 1 B．

從停藥至癥狀出現(xiàn)時(shí)間

0~7天 3 8~15天 0 >16天* -3 C．

停藥至檢查正常的時(shí)間** 膽汁淤積<6個(gè)月或肝細(xì)胞損傷<2個(gè)月 3 肝細(xì)胞損傷>2個(gè)月 02．除外其他原因***

病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV）

酒精性肝炎

阻塞性黃疸

其他(妊娠、血壓低下)

完全除外 3

部分除外 1

可能有其他原因 -1

可疑其他原因 -33．肝外癥狀

出疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多（>6%） 4項(xiàng)以上陽(yáng)性 3 2~3項(xiàng)陽(yáng)性 2 1項(xiàng)陽(yáng)性 1

無 0續(xù)上表4．有意或無意再用藥

出現(xiàn)癥狀 3

無癥狀或未再給藥 05．所用藥物有肝損報(bào)告

有 2

無（上市5年內(nèi)） 0

無（上市5年以上） -3注：*除胺碘酮

（amiodarose）等體內(nèi)長(zhǎng)期滯留藥物;**不足正常值2倍者是視為正常;***確定適當(dāng)?shù)某鈽?biāo)準(zhǔn)。最后判斷：>17確定，14~17可能性大，10~13有可能，6~9可能性小，

<6除外續(xù)上表RUCAM表（國(guó)際共識(shí)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)）

－RousselUclafCausalityAssessmentMethod

服藥到不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間停藥后肝臟生化功能的改變相關(guān)的危險(xiǎn)因素可疑肝損藥物已知的肝臟毒性和患者的合并用藥情況判斷：>8，非常可能；6-8很可能；3-5，可能；1-2，不象；≤0，無關(guān)。

Maria表簡(jiǎn)單易行，但對(duì)長(zhǎng)潛伏期、膽汁淤積型、停藥后演變?yōu)槁院退劳稣呦硬蛔?001年Lucena回顧性評(píng)價(jià)Maria表與RUCAM表優(yōu)缺點(diǎn),專家對(duì)215例分析評(píng)價(jià):確定、很可能、可能、不象和排除5級(jí)，完全符合42例(18%)，一級(jí)不符108例(47%)二級(jí)不附70例(31%)。免疫過敏性肝損傷的符合率最高，膽汁淤積性損傷符合率低，暴發(fā)性肝炎的符合性最差。所以，RUCAM表相對(duì)準(zhǔn)確性高。專家意見處理系統(tǒng)BetteragreementininitialcausalitywithexpertopinionthanwithRUCAM,particularlyhigherscoringcasesRUCAMunderestimatesdrug-injuryassociationExpertopinionexhibitslessvariabilitythanRUCAM,alsoinhigherscoringcasesIsexpertopiniontrulybetterthanRUCAM?ExpertopinionisclearlynotperfectrequiresstandardizationoftermsanddefinitionsHy’sRule不同藥物造成的血清氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素的同時(shí)升高患者的死亡率在10%和50%之間ALT≥3×ULN

和

TB≥2×ULN若無膽道梗阻的因素和Gilbert綜合征，那么其死亡率一般在10%左右FDA用于評(píng)估新開發(fā)藥物的安全性caseswithjaundice,serumALTlevelselevatedmorethan10-fold,andALP