海馬邊緣系統(tǒng)與顳葉癲癇的發(fā)病

海馬邊緣系統(tǒng)與顳葉癲癇的發(fā)病

癲癇發(fā)作是癲癇發(fā)作中最常見的類型。大多數(shù)癲癇發(fā)作是由癲癇及其附近疾病引起的。臨床上通常會(huì)出現(xiàn)感覺、情緒、心理、運(yùn)動(dòng)和其他癥狀。由于顳葉癲癇的發(fā)作與海馬等邊緣系統(tǒng)的病變密切相關(guān),而海馬等又參與了記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能的形成,所以,最近有關(guān)顳葉癲癇引起的認(rèn)知功能障礙逐漸受到了人們的重視。認(rèn)知功能(cognitivefunction)是人類和動(dòng)物的大腦高級(jí)神經(jīng)活動(dòng),主要包括精神、智力活動(dòng)的各個(gè)方面,如感覺、知覺、學(xué)習(xí)、記憶,其中最主要的是學(xué)習(xí)和記憶。在顳葉癲癇的病人中大多存在著一定的學(xué)習(xí)、記憶功能障礙,一些顳葉癲癇病人手術(shù)后也會(huì)出現(xiàn)學(xué)習(xí)、記憶功能障礙的加重。另一方面,在使用藥物抗癲癇過(guò)程中,大多數(shù)抗癲癇藥物也會(huì)加重學(xué)習(xí)、記憶功能障礙;所以,對(duì)顳葉癲癇與學(xué)習(xí)、記憶功能障礙進(jìn)行研究是十分有意義的。一、不同部位的海馬、蝌蚪葉記憶障礙20世紀(jì)40年代,Penfield發(fā)現(xiàn)在手術(shù)中刺激顳葉可以使病人回憶起自己過(guò)去的經(jīng)歷,從而提出了顳葉可能是記憶功能的關(guān)鍵部位的假說(shuō)。1953年Milner對(duì)一位叫H.M.(名字的簡(jiǎn)稱)的患有頑固性顳葉癲癇的病人進(jìn)行了雙側(cè)顳葉(包括海馬、杏仁核和部分顳葉聯(lián)合皮層)切除術(shù),手術(shù)后病人的癲癇得到了有效控制,但是出現(xiàn)了嚴(yán)重的記憶功能缺陷,病人保持有短時(shí)記憶,不能將短時(shí)記憶轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)時(shí)記憶,對(duì)于新學(xué)習(xí)的知識(shí),他的記憶力不能維持1分鐘,而對(duì)于手術(shù)前發(fā)生的事情,他卻能回憶出。在隨后進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn),如果雙側(cè)海馬或顳葉鄰近部位發(fā)生病變,病人會(huì)出現(xiàn)記憶障礙,尤其是近事記憶障礙,而遠(yuǎn)事記憶基本無(wú)變化。如果進(jìn)行雙側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)面(包括海馬、海馬旁回、杏仁核)切除術(shù),則病人會(huì)出現(xiàn)永久性的近事記憶障礙。所以,有人提出了“內(nèi)側(cè)顳葉記憶系統(tǒng)”,而該系統(tǒng)主要由海馬及其鄰近皮質(zhì)組成,海馬結(jié)構(gòu)在認(rèn)知功能中起到了很重要的作用,這種作用是由海馬結(jié)構(gòu)通過(guò)穹隆與邊緣系統(tǒng)的其他結(jié)構(gòu)廣泛聯(lián)系而建立的。認(rèn)知功能中的學(xué)習(xí)、記憶的形成是十分復(fù)雜的,最近的研究表明,海馬結(jié)構(gòu)、突觸的可塑性、抑制性氨基酸受體、鈣離子、一氧化氮等參與了學(xué)習(xí)與記憶的過(guò)程。二、海馬結(jié)構(gòu)與癲癇模型海馬結(jié)構(gòu)位于顳葉內(nèi)側(cè)面的基底部,是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分。海馬結(jié)構(gòu)主要由海馬、齒狀回、下托和海馬旁回組成,其中海馬的細(xì)胞結(jié)構(gòu)分為分子層、錐體細(xì)胞層和多形細(xì)胞層;在冠狀位上海馬分為CA1、CA2、CA3和CA4區(qū),CA1區(qū)含有小錐體細(xì)胞,CA2區(qū)含有大量的軸突,CA3區(qū)含有苔蘚狀纖維,CA4區(qū)含有大錐體細(xì)胞。海馬結(jié)構(gòu)的傳入纖維多數(shù)來(lái)源于內(nèi)嗅區(qū)、前梨狀區(qū)和杏仁體,其中內(nèi)嗅區(qū)發(fā)出的纖維分布與海馬和齒狀回全長(zhǎng),是海馬結(jié)構(gòu)的主要信息來(lái)源;海馬傳出纖維主要由海馬與下托的錐體細(xì)胞發(fā)出,經(jīng)過(guò)海馬傘與穹隆終止于下丘腦、丘腦和隔核。海馬具有復(fù)雜的功能,它可以接受視覺、聽覺、觸覺、痛覺、本體感覺和內(nèi)臟感覺的刺激,并且可以抑制機(jī)體的情緒反應(yīng)。海馬環(huán)路是一個(gè)簡(jiǎn)單的三級(jí)前向興奮性環(huán)路,由三級(jí)興奮性突觸通路組成,信號(hào)從內(nèi)嗅皮質(zhì)經(jīng)過(guò)一系列的興奮性突觸傳遞到齒狀回的顆粒細(xì)胞,然后由顆粒細(xì)胞經(jīng)過(guò)苔蘚樣纖維將信號(hào)傳遞到海馬的CA3區(qū)的錐體細(xì)胞,再經(jīng)過(guò)Schaffer側(cè)支聯(lián)系將信號(hào)傳遞到海馬的CA1區(qū)的錐體細(xì)胞,最后經(jīng)過(guò)特殊回路返回內(nèi)嗅區(qū)。1937年P(guān)apez提出了邊緣系統(tǒng)參與情緒反應(yīng)的特異環(huán)路,其具體的反射途徑被稱為Papez環(huán)路,即下丘腦乳頭體→乳頭丘腦束→丘腦前核→扣帶回→海馬→穹隆→下丘腦乳頭體,但是,近年來(lái)發(fā)現(xiàn)Papez環(huán)路更多的是與學(xué)習(xí)、記憶功能有關(guān)。在60%以上的顳葉癲癇病人中,行MR檢查可以發(fā)現(xiàn)海馬有異常信號(hào),并且手術(shù)后病理也提示有海馬硬化,所以,認(rèn)為海馬硬化是顳葉癲癇發(fā)作的原因。由于海馬硬化等病變導(dǎo)致的海馬齒狀回門區(qū)神經(jīng)元的喪失和苔蘚纖維芽生、中間神經(jīng)元抑制功能的減弱、GABA能傳遞的改變、谷氨酸能神經(jīng)元毒性作用等,引起了神經(jīng)元的異常興奮和上述神經(jīng)環(huán)路的改變,導(dǎo)致癲癇的發(fā)作,同時(shí)還伴有學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能障礙。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,海馬在陳述性記憶中的短時(shí)記憶向長(zhǎng)時(shí)記憶轉(zhuǎn)化過(guò)程中起到了重要的作用,同時(shí)海馬對(duì)于大腦其他區(qū)域的記憶的儲(chǔ)存有著不可缺少的輔助作用。三、核心的記憶模型1949年,Hebb提出了Hebb法則(突觸修飾理論),他認(rèn)為:“當(dāng)細(xì)胞A的軸突興奮細(xì)胞B,并且反復(fù)或持續(xù)參與它的放電時(shí),其中一個(gè)細(xì)胞或這兩個(gè)細(xì)胞都會(huì)發(fā)生生長(zhǎng)或代謝的改變,從而使得細(xì)胞A能更加有效地促使細(xì)胞B放電”,Hebb法則揭示了學(xué)習(xí)、記憶的基本規(guī)律,即在陳述性記憶中,當(dāng)從短時(shí)記憶向長(zhǎng)時(shí)記憶轉(zhuǎn)化過(guò)程中,一般都伴有蛋白質(zhì)分子的合成或突觸的永久性固化。電生理研究發(fā)現(xiàn),海馬神經(jīng)元間的突觸聯(lián)系具有可塑性,這種可塑性與長(zhǎng)時(shí)程陳述性記憶的形成有共同的分子機(jī)制。1973年,Bliss在海馬中發(fā)現(xiàn)了長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-termpotentiation,LTP)現(xiàn)象,海馬的早期長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的突觸機(jī)制揭示了陳述性記憶的主要分子的機(jī)制。LTP是指在海馬的神經(jīng)纖維通路上,一組高頻電刺激可以使得海馬神經(jīng)元的興奮性突觸后電位增強(qiáng),并且這種現(xiàn)象可持續(xù)幾天,甚至幾個(gè)月,故稱為長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)效應(yīng)。受體、通道、神經(jīng)遞質(zhì)是產(chǎn)生LTP的生物學(xué)基礎(chǔ),LTP被看作研究突觸可塑性的理想模型,它與學(xué)習(xí)、記憶過(guò)程密切相關(guān),可以作為“記憶的突觸模型”或揭示“記憶的神經(jīng)元機(jī)制”。LTP主要存在于海馬組織,在大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、小腦、中腦、丘腦等部位也有分布。在成年動(dòng)物中引出的LTP可以持續(xù)幾天,甚至幾周。在高頻刺激下,突觸后神經(jīng)元(CA1細(xì)胞)的突觸后電位尚未結(jié)束時(shí),突觸前神經(jīng)元(CA3細(xì)胞)又接受了下一個(gè)電刺激而開始放電,所以LTP的形成需要突觸前神經(jīng)元和突觸后神經(jīng)元的同步放電。目前的理論認(rèn)為,LTP的形成需要CA1和CA3細(xì)胞的同步放電,其中的突觸機(jī)制是:CA1和CA3細(xì)胞間的突觸聯(lián)系是以谷氨酸為神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)的,突觸后CA1細(xì)胞上有兩種谷氨酸受體,即N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體和非NMDA受體,正常情況下,谷氨酸與非NMDA受體結(jié)合,開放其Na+-K+通道,產(chǎn)生突觸后電位,而NMDA受體的Ca2+-Na+-K+通道則由于被Mg2+阻滯而不能開放。當(dāng)CA1和CA3細(xì)胞同步放電時(shí),CA3細(xì)胞所釋放的谷氨酸與CA1的NMDA受體結(jié)合,同時(shí)CA1細(xì)胞的放電使得CA1細(xì)胞去極化而將Mg2+推出NMDA受體通道,使得該通道開放,也就是NMDA受體通道只有在CA1和CA3細(xì)胞的同步放電的情況下才能開放,并且使Ca2+進(jìn)入突觸后CA1細(xì)胞。突觸后CA1細(xì)胞內(nèi)的Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合后,激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶(CaMKⅡ)、蛋白激酶C(PKC)和酪氨酸激酶,這些激酶共同作用產(chǎn)生LTP,其中的Ca2+/鈣調(diào)蛋白激酶的主要作用是磷酸化突觸后膜的非NMDA受體并且增加它對(duì)谷氨酸的敏感性,而且CaMKⅡ還是突觸后膜致密物質(zhì)(postsynapticdensity,PSD)的重要組成部分;同時(shí)突觸后CA1細(xì)胞釋放逆行性信使(例如一氧化氮,NO),作用于突觸前CA3細(xì)胞并使其增加谷氨酸的釋放。這樣,通過(guò)增加突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和突觸后受體的敏感性,高頻刺激加強(qiáng)了CA1與CA3間的突觸之間的聯(lián)系,并且通過(guò)LTP表現(xiàn)出來(lái)。所以,NMDA受體及Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶對(duì)于LTP的誘導(dǎo)至關(guān)重要。相關(guān)的研究還表明,不同的神經(jīng)元的LTP幅度的大小可能與神經(jīng)元上NMDA受體依賴性電流的大小有關(guān)。而在LTP的維持期,需要Ca2+引起的各種蛋白激酶的激活和級(jí)聯(lián)反應(yīng),以增加神經(jīng)遞質(zhì)和突觸素的合成,同時(shí)還需要Ca2+參與的與記憶有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成。所以,顳葉癲癇長(zhǎng)期發(fā)作后,由于興奮性氨基酸谷氨酸的毒性作用,鈣離子、一氧化氮等重要化學(xué)物質(zhì)在海馬結(jié)構(gòu)中濃度的變化,突觸后膜致密物質(zhì)的減少等原因?qū)е铝薒TP的誘導(dǎo)、維持發(fā)生變化,從而引起學(xué)習(xí)、記憶功能障礙。最新的研究證明,乙酰膽堿系統(tǒng)對(duì)于學(xué)習(xí)、記憶功能的維持也是十分必要的。在顳葉癲癇大鼠模型中,癲癇發(fā)作還會(huì)使海馬CA1區(qū)突觸前GABA受體的效應(yīng)力降低,同時(shí)使電刺激誘導(dǎo)的LTP受到抑制,從而影響認(rèn)知功能,而這種現(xiàn)象在GABA受體功能正常的情況下并不出現(xiàn),這可能是由于抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA能夠通過(guò)調(diào)控乙酰膽堿系統(tǒng)而對(duì)突觸的可塑性進(jìn)行調(diào)節(jié)。四、[ca2+]i與認(rèn)知能力Ca2+進(jìn)入突觸后膜是LTP產(chǎn)生的觸發(fā)因素,神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度(intracellularfreeCa2+concentration,[Ca2+]i)的升高是LTP產(chǎn)生的必要條件。生理?xiàng)l件下,[Ca2+]i受到鈣通道、鈣泵、鈣結(jié)合蛋白、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫(kù)等多因素的影響,Ca2+參與了神經(jīng)細(xì)胞突觸傳遞、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、細(xì)胞構(gòu)筑和生長(zhǎng)、酶系統(tǒng)的激活、突觸可塑性的改變等過(guò)程,其與學(xué)習(xí)、記憶的關(guān)系已經(jīng)引起了廣泛的重視。LTP的誘導(dǎo)期和維持期都需要Ca2+的參與,[Ca2+]i在多種調(diào)節(jié)機(jī)制下保持平衡狀態(tài),鈣平衡的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致鈣依賴性生理生化反應(yīng)異常,[Ca2+]i升高或降低都會(huì)影響神經(jīng)細(xì)胞的正常功能,在學(xué)習(xí)、記憶障礙的動(dòng)物中,尤其是自然衰老的大鼠,鈣平衡的失調(diào)表現(xiàn)主要為[Ca2+]i的升高,并且以海馬突觸體最為明顯。引起[Ca2+]i升高的原因主要有:①衰老動(dòng)物的神經(jīng)細(xì)胞或者發(fā)生硬化的海馬神經(jīng)元內(nèi)的線粒體減少,體積變大,攝取Ca2+的能力下降,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣緩沖能力發(fā)生改變,造成神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載,②Ca2+外排機(jī)制失調(diào)也造成[Ca2+]i升高。所以,[Ca2+]i穩(wěn)態(tài)的紊亂導(dǎo)致神經(jīng)突觸可塑性變化,從而導(dǎo)致LTP的形成障礙,最終引起學(xué)習(xí)、記憶的缺失。在顳葉癲癇大鼠模型中,測(cè)定[Ca2+]i時(shí)發(fā)現(xiàn)[Ca2+]i較正常大鼠明顯升高,所以通過(guò)測(cè)定[Ca2+]i和認(rèn)知功能的改變,可以進(jìn)一步了解[Ca2+]i與學(xué)習(xí)、記憶功能的關(guān)系。越來(lái)越多的研究證實(shí),神經(jīng)細(xì)胞的鈣蛋白在細(xì)胞和器官水平與動(dòng)物的行為學(xué)表現(xiàn)有關(guān),尤其表現(xiàn)在突觸可塑性的調(diào)節(jié)和行為學(xué)的調(diào)整上。Blank等通過(guò)電生理學(xué)和行為學(xué)研究表明低電導(dǎo)Ca2+活性-K+通道(smallconductanceCa2+-activatedK+channels,SKchannels)的阻塞可增加突觸的興奮性,并使突觸可塑性的誘導(dǎo)閾值降低,從而易化海馬介導(dǎo)的記憶。已經(jīng)證實(shí),多巴胺在前額皮質(zhì)的認(rèn)知功能中發(fā)揮著重要作用,其中NMDA與多巴胺D1受體的相互作用也需要突觸后細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和蛋白激酶A。此外,Moyano等在研究大鼠被動(dòng)回避記憶障礙時(shí),用Westernblotting法檢測(cè)與記憶鞏固有關(guān)的關(guān)鍵分子如NMDA受體的NR1、NR2B亞單位、Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)、蛋白磷酸酶Ⅰ等的水平,發(fā)現(xiàn)有學(xué)習(xí)障礙的大鼠海馬的NR1、NR2B亞單位和細(xì)胞膜的CaMKⅡ水平及活性均降低,所以,海馬CaMKⅡ功能低下、突觸NMDA受體亞單位水平降低與被動(dòng)回避學(xué)習(xí)障礙有關(guān)。五、tp、-氨基丁酸、相關(guān)營(yíng)養(yǎng)、基因組織及表達(dá)異常等的研究,為癲癇患者的記憶提供了載體顳葉癲癇發(fā)作引起學(xué)習(xí)、記憶障礙的機(jī)理總結(jié)為:①顳葉癲癇發(fā)作谷氨酸大量釋放,而谷氨酸具有較強(qiáng)的神經(jīng)毒性,造成的病灶中心的神經(jīng)元壞死缺失,鄰近神經(jīng)元間突觸連接的損傷、連續(xù)性中斷,從而影響了LTP的產(chǎn)生;②顳葉癲癇發(fā)作后,PSD的減少,PSD含有離子通道、遞質(zhì)受