慢波睡眠與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

慢波睡眠與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

睡眠和精神障礙之間存在著密切的關(guān)系。睡眠障礙常引起抑郁、焦慮等精神癥狀;而抑郁癥患者又多伴有睡眠障礙的表現(xiàn)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)失眠癥和大多數(shù)抑郁癥患者都有睡眠總時(shí)間減少,睡眠潛伏期延長,覺醒增多及早醒,尤其是慢波睡眠(SWS)即S3、S4減少等表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SWS期間體內(nèi)的生長激素合成和釋放增多,故SWS對(duì)精神和體力的恢復(fù)尤為重要,若SWS減少或消失均可導(dǎo)致機(jī)體注意力下降、記憶力減退、精神和情緒紊亂等癥狀。睡眠和抑郁癥患者常伴有中樞5-羥色胺(5-HT)含量的下降,而中樞5-HT含量的改變也可引起明顯的睡眠和情緒的變化,5-HT不僅可以通過自身的受體來發(fā)揮作用,還可通過對(duì)其它神經(jīng)通路的調(diào)節(jié)來發(fā)揮對(duì)睡眠和精神活動(dòng)的調(diào)節(jié)功能。由此可見,5-HT與睡眠和抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有著密切的聯(lián)系。1.中樞5-HT能神經(jīng)元及其纖維投射在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT能神經(jīng)元的胞體主要集中在延髓、腦橋和中腦的中縫核,Dahlstrom和fuxe(1964)用字母B表示含5-HT能神經(jīng)元的細(xì)胞群,將從尾側(cè)到吻側(cè)的5-HT能神經(jīng)元的核團(tuán)分為9個(gè)細(xì)胞群B1~B9。此外,藍(lán)斑的腹尾側(cè)部和藍(lán)斑下區(qū)的背內(nèi)側(cè)部也可見少量5-HT陽性細(xì)胞,被蓋背核周圍也有5-HT能神經(jīng)元,腳間核周圍有呈翼狀排列的5-HT陽性細(xì)胞。孤束核、黑質(zhì)致密部、下丘腦背內(nèi)側(cè)核腹部、連合下器最后區(qū)、漏斗柄、間腦等處均有5-HT陽性胞體。5-HT能神經(jīng)纖維幾乎遍及整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng),起自B6~B8細(xì)胞群包括中縫背核和中央上核的纖維,從腹側(cè)上行,廣泛投射到很多腦區(qū)與核團(tuán),即中腦的腳間核、黑質(zhì)、被蓋腹側(cè)區(qū)、內(nèi)側(cè)韁核、髓板內(nèi)核、端腦的新大腦皮質(zhì)、尾核、海馬、杏仁核、嗅球內(nèi)外側(cè)隔核、丘腦的中央核團(tuán)、中線核、內(nèi)側(cè)核、束旁核、前腹核復(fù)合體和外側(cè)背核、外側(cè)膝狀體。起自B3、B5和B6細(xì)胞群的纖維,則沿室旁背側(cè)縱束上行,投射到中腦中央灰質(zhì)和丘腦下部后區(qū)。B6~B8的細(xì)胞群發(fā)出的纖維,還可經(jīng)小腦腳投射到小腦皮質(zhì)和中央核;或聯(lián)同B3和B5細(xì)胞群發(fā)出的纖維下行到低位腦干,投射到橋腦、延腦的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、背側(cè)被蓋、藍(lán)斑及下橄欖復(fù)合體。下行投射到脊髓前角和側(cè)角通路主要由B1~B3細(xì)胞群發(fā)出的纖維組成。中縫核、孤束核、杏仁核、海馬、背側(cè)被蓋等部位的5-HT神經(jīng)元和纖維與睡眠調(diào)節(jié)有關(guān),而情緒活動(dòng)和行為則受到海馬、杏仁核、額葉等處神經(jīng)元活動(dòng)的影響。25-HT與睡眠中縫核頭端含有大量5-HT能神經(jīng)元,破壞中縫核頭端,非快動(dòng)眼睡眠(NREMS)完全消失;給貓腹腔注射色氨酸羥化酶抑制劑對(duì)氯苯丙氨酸(PCPA)抑制5-HT的生物合成,可引起完全失眠并出現(xiàn)腦橋-膝狀體-枕葉(PGO)持久放電,這一效應(yīng)可被靜脈或腦室內(nèi)注射5-HT前體5-羥色氨酸(5-HTP)消除;用神經(jīng)毒素5,6-雙羥色胺(5,6-DHT)選擇性破壞5-HT能神經(jīng)元末梢,可引起NREMS減少。這些均提示5-HT是引發(fā)NREMS的重要遞質(zhì),其作用部位在中縫核頭端。然而近二十年來發(fā)現(xiàn)很多事實(shí)與上述觀點(diǎn)相矛盾:把5-HTP直接注射到中縫核,并不引起NREMS增多;而用微電極技術(shù)記錄中縫背核5-HT能神經(jīng)元活動(dòng)發(fā)現(xiàn)覺醒期放電活躍,NREMS期放電減少,快動(dòng)眼睡眠(REMS)期放電幾乎停止。推挽式灌流法或伏安法測(cè)定發(fā)現(xiàn),覺醒期間腦組織5-HT和吲哚胺的含量均明顯高于睡眠期。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)Jouvet提出的假說認(rèn)為:覺醒期間5-HT神經(jīng)元大量釋放的5-HT起著歷時(shí)性激素作用,可被運(yùn)輸?shù)捷^遠(yuǎn)部位,使有關(guān)的致眠因子合成,并加以儲(chǔ)備,以定時(shí)瀑布方式作用于NREMS執(zhí)行結(jié)構(gòu),引起睡眠。作者在杏仁核注射5-HTP引起NREMS和REMS增多,其作用可被5-HT受體阻斷劑二甲麥角新堿阻斷,組織學(xué)發(fā)現(xiàn)中縫背核和中央上核的5-HT能神經(jīng)元可投射到杏仁核,而杏仁核又含有大量調(diào)節(jié)睡眠的化學(xué)物質(zhì),如一氧化氮、β-內(nèi)啡肽、生長抑素、腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)等,那么杏仁核是否可假設(shè)為5-HT作用部位值得進(jìn)一步探討。腦干中除了5-HT能神經(jīng)元通路可以調(diào)節(jié)睡眠與覺醒外,起源于藍(lán)斑處的去甲腎上腺素(NE)神經(jīng)元通路可組成喚醒系統(tǒng),起源于背側(cè)被蓋和腦橋腳蓋核的膽堿(ACh)能神經(jīng)元通路則參與調(diào)節(jié)REMS,而這二者均受到5-HT神經(jīng)元的支配。將5-HT1A受體激動(dòng)劑8-OH-DPAT微量滲透到背側(cè)被蓋和腳間核后,通過微電極記錄發(fā)現(xiàn)該處產(chǎn)生REM的神經(jīng)元的放電活動(dòng)減少,這說明5-HT可通過抑制ACh能神經(jīng)元的活動(dòng),使REMS減少而實(shí)現(xiàn)對(duì)睡眠和覺醒的調(diào)節(jié)。α2受體激動(dòng)劑dexmetomidine使用后,藍(lán)斑和海馬區(qū)的5-HT及NE均減少;5-HT回收抑制劑色曲林可使突觸內(nèi)5-HT含量升高,同時(shí)該區(qū)的NE能神經(jīng)元活動(dòng)受抑,且連續(xù)每天用藥兩次4天后,即可使β受體下調(diào)及敏感性降低,這均提示5-HT通路和NE通路存在著交互關(guān)系。腦池注射5,6-DHT可使藍(lán)斑處的NE更新率加快,覺醒時(shí)5-HT和NE能神經(jīng)元放電雖均增加,但對(duì)于NE能神經(jīng)元活動(dòng)所興奮的高位腦區(qū),5-HT能神經(jīng)元的活動(dòng)卻起著抑制作用。這都說明5-HT對(duì)藍(lán)斑的NE能神經(jīng)元活動(dòng)有調(diào)節(jié)作用。海馬和孤束核的5-HT神經(jīng)元參與睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)。Marrosu等發(fā)現(xiàn)自由活動(dòng)的貓使用5-HT1A受體激動(dòng)劑8-OH-DPAT30min后海馬區(qū)腦電圖θ波呈劑量依賴性增加;Viger在貓孤束核注射5-HT后,引起瞳孔縮小、大腦皮層同步放電等睡眠表現(xiàn),并可抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及藍(lán)斑的神經(jīng)元放電活動(dòng)。5-HT的受體亞型很多,研究較多的與睡眠有關(guān)的受體主要是5-HT1。臨床觀察到,正常人口服5-HT1A受體激動(dòng)劑后覺醒增多,而慢波睡眠(SWS)(10天后)和REMS(14天后)減少,且第一天用藥后,REMS的潛伏期增加。BLA注射8-OH-DPAT后,動(dòng)物出現(xiàn)焦慮、NREMS減少,且此效應(yīng)可被5-HT1A受體阻斷劑消除;實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)硬膜外注射5-HT1A受體激動(dòng)劑可引起SWS增多,覺醒減少,這可能與定位于脊柱初級(jí)傳入神經(jīng)突觸前膜的受體被興奮有關(guān);而將5-HT1A受體激動(dòng)劑微量滲透到中縫背核可致REMS增加,但其它睡眠-覺醒時(shí)相不變,這可能是因?yàn)?-HT能神經(jīng)元的放電減少而引起其纖維投射區(qū)如被蓋背核、腳間核處5-HT含量下降所致。因?yàn)?5-HT1A受體激活后可使突觸膜對(duì)K+通透性增加而發(fā)生超極化,故推測(cè)不同區(qū)域的5-HT1A受體可能是通過抑制突觸前胞體或突觸后胞體的活動(dòng)而調(diào)節(jié)睡眠的。此外,給大鼠注射5-HT1B受體激動(dòng)劑CP-94,253可致覺醒增加,SWS和REMS減少,2~4h后出現(xiàn)劑量依賴性REMS的減少,而在對(duì)5-HT1B受體缺失的突變體大鼠觀察中發(fā)現(xiàn)REMS增加,這提示5-HT1B受體可能參與了對(duì)REMS的調(diào)節(jié)。我們?cè)诖笫笮尤屎俗⑸鋍AMP后可引發(fā)與注射5-HTP后出現(xiàn)的相同效應(yīng),即NREMS增多;且有報(bào)道表明5-HT可使cAMP增多;這提示5-HT可能還通過5-HT1受體使cAMP增多而發(fā)揮促進(jìn)睡眠的作用。35-HT與抑郁癥隨著計(jì)算機(jī)掃描(CT)、磁共振(MRI)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)掃描(SPECT)、正電子發(fā)射掃描(PET)的臨床應(yīng)用,人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)抑郁癥與某些腦功能損害有關(guān)。Baxter等用PET調(diào)查發(fā)現(xiàn),抑郁的嚴(yán)重度和左額中回/大腦半球的葡萄糖代謝呈負(fù)相關(guān),提示左額葉功能異常與抑郁癥的發(fā)生有密切關(guān)系。Ebert用SPECT研究表明,睡眠剝奪治療有效前的抑郁癥病人海馬、顳葉底部的血流量比對(duì)照增加,而情緒改善后,血流量隨之下降,提示血流量的增高可能是抑郁癥的癥狀所引起的;同時(shí)還發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的杏仁核不易被激活,這些均提示抑郁癥的發(fā)病可能與這些核團(tuán)的功能障礙有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT含量減少,而5-HT涉及情感、睡眠、警覺、記憶和食欲等的調(diào)節(jié),嚴(yán)重抑郁癥病人以上的功能均有不同程度的紊亂。在利血平所致的抑郁動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn),5-HT的含量及其代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)均下降。SPECT結(jié)果顯示重癥抑郁癥患者中腦處5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白明顯減少。色氨酸是5-HT前體,它可加強(qiáng)單胺氧化酶和三環(huán)類抗抑郁藥的抗抑郁作用;有些病人在攝入薯?xiàng)l、玉米片后,情緒得到改善,這可能與高碳水化合物可使血色氨酸濃度增加而間接提高5-HT含量有關(guān)。另一種5-HT前體5-HTP也能增強(qiáng)抗抑郁藥的作用,還可單獨(dú)用以治療抑郁癥。而用PCPA抑制5-HT的合成可使治療緩解的抑郁癥復(fù)發(fā)。部分抑郁癥患者腦脊液中5-HIAA的含量明顯降低,而腦脊液中5-HIAA降低的抑郁癥患者暴力沖動(dòng)性自殺的危險(xiǎn)性較大,經(jīng)抗抑郁治療癥狀好轉(zhuǎn)后,5-HIAA也回升。5-HT再攝取抑制劑通過抑制突觸前膜5-HT的再攝取,使突觸間隙中可利用的5-HT增多,從而加強(qiáng)5-HT能神經(jīng)元傳遞而發(fā)揮抗抑郁作用。睡眠剝奪也可改善抑郁癥癥狀,研究表明睡眠剝奪后,海馬、下丘腦、額葉的5-HIAA和5-HT的比值上升,Gardaer發(fā)現(xiàn)剝奪睡眠后,8-OH-DPAT抑制神經(jīng)元活動(dòng)的效應(yīng)減輕或消失,并可使中縫背核的5-HT能神經(jīng)元放電增加,這提示剝奪睡眠之所以可產(chǎn)生抗抑郁作用,可能就在于其興奮了中樞5-HT能神經(jīng)元。上述資料表明抑郁癥的發(fā)病機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT的低下有關(guān)。通過微量離子滲透技術(shù)測(cè)量強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中大鼠紋狀體、額葉、海馬區(qū)、杏仁核和外側(cè)中隔核的細(xì)胞外5-HT含量發(fā)現(xiàn),紋狀體中5-HT含量增多,杏仁核和中隔核的5-HT含量下降,而額葉和海馬區(qū)的5-HT含量無明顯變化,但這五個(gè)區(qū)域的5-HIAA含量均減少;這提示抑郁癥的發(fā)病可能與這些核團(tuán)的5-HT功能狀態(tài)有關(guān)。我們?cè)谛尤屎俗⑸?-HTP,可使覺醒狀態(tài)下的大鼠自發(fā)活動(dòng)增多(踩格數(shù)和修飾次數(shù)均增多),以及游泳不動(dòng)時(shí)間縮短,其效應(yīng)可被5-HT受體阻斷劑二甲麥角新堿所阻斷,提示,杏仁核的5-HT含量增加可提高覺醒狀態(tài)時(shí)大腦皮層的興奮,具有明顯的抗抑郁作用;而在大鼠杏仁核注射二甲麥角新堿可使自發(fā)活動(dòng)減少,游泳不動(dòng)時(shí)間延長,類似于抑郁癥患者行為異常,提示杏仁核的5-HT功能低下與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[待發(fā)表]。嗅球切除也可使大鼠產(chǎn)生抑郁癥癥狀,并伴有活動(dòng)過多的表現(xiàn),使用5-HT1A激動(dòng)劑(+)-S-20499可消除開野實(shí)驗(yàn)中嗅球切除動(dòng)物的活動(dòng)過多的表現(xiàn),并伴有5-HT2受體密度的明顯下降,這說明嗅球切除所致的抑郁癥可能與5-HT1A及5-HT2受體紊亂有關(guān)。有自殺傾向的抑郁癥患者常伴有中樞5-HT含量的下降,研究自殺的抑郁癥患者的5-HT受體功能發(fā)現(xiàn),用了5-HT1A受體激動(dòng)劑8-OH-DPAT后,中縫背核5-HT1A受體與8-OH-DPAT的結(jié)合力明顯增加,同時(shí)還發(fā)現(xiàn)其5-HT2A受體最大結(jié)合數(shù)目也增多,這說明抑郁癥患者的自殺傾向可能是因?yàn)?-HT1A受體的結(jié)合力增加、5-HT2A受體的上調(diào),導(dǎo)致了5-HT能神經(jīng)元受抑制而使5-HT釋放減少所致。業(yè)已證實(shí)抑郁癥患者的5-HT2受體敏感性降低,經(jīng)治療后恢復(fù)正常;PET研究表明5-HT2受體的濃度與抑郁癥患者的情緒好轉(zhuǎn)有相關(guān)性。Berendsen發(fā)現(xiàn)5-HT1A、5-HT1C、5-HT2受體興奮所致的行為效應(yīng)可被長期應(yīng)用抗抑郁藥或腦損傷所改變,因此他認(rèn)為,抗抑郁藥的重要功能在于重建抑郁癥患者體內(nèi)5-HT1A、5-HT1C、5-HT2受體的失衡狀態(tài),也就是說,正是由于5-HT1A、5-HT1C、5-HT2受體的功能紊亂而導(dǎo)致了抑郁的產(chǎn)生。5-HT3受體激動(dòng)劑可縮短大鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間,而顯示出抗抑郁作用;在大鼠杏仁核內(nèi)注射5-HT3受體拮抗劑BRL46470A可引起焦慮,故推測(cè)5-HT3受體