烏司他丁對心肺復(fù)蘇后患者腎功能的保護作用

烏司他丁對心肺復(fù)蘇后患者腎功能的保護作用馬天威;馬明遠;鄧夢華;張興勝;蘇懿【摘要】目的觀察烏司他丁(UTI)對心肺復(fù)蘇后患者腎功能的影響.方法選取2015年1月至2016年7月我院急診搶救和重癥醫(yī)學(xué)科收治的80例心臟驟停經(jīng)心'肺復(fù)蘇后自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)患者為研究對象，按照治療方案分為觀察組(n=40)和對照組(n=40),兩組均給予心肺復(fù)蘇常規(guī)治療,觀察組加注射UTI,1周后檢測兩組患者第0、1、3、5、7天內(nèi)的尿量、尿蛋白、血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)及相關(guān)炎癥因子水平[腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、白介素-6(IL-6)和白介素-10(IL-10)];記錄少尿持續(xù)時間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間及治療前后急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分n(APACHEH評分)、序貫器官衰竭評估(SOFA滸分，統(tǒng)計ICU住院時間、行連續(xù)腎臟替代療法(CRRT)治療人數(shù)、急性腎損害(AKI)人數(shù)和28d死亡人數(shù).結(jié)果治療后第1、3、5、7天，觀察組各時間點尿量明顯多于對照組，而尿蛋白、BUN、Scr、TNF-a、IL-6和IL-10指標均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);觀察組少尿持續(xù)時間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間、Scr和BUN恢復(fù)正常時間、APACHEH評分和SOFA評分均明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)觀察組ICU住院時間為(15.3±8.5)d,明顯短于對照組的(26.9±10.6)d,AKI發(fā)生率為10.0%,明顯低于對照組的32.5%,28d死亡率為17.5%,明顯低于對照組40.0%,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而兩組患者行CRRT治療率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05).結(jié)論烏司他丁能夠通過降低炎癥反應(yīng)來保護腎臟，降低心肺復(fù)蘇后患者的急性腎損傷的發(fā)生率.%ObjectiveToinvestigatetheeffectofulinastatin(UTI)onrenalfunctioninpatientsaftercardiopul-monaryresuscitation.MethodsAtotalof80casesofpatientswithrestorationofspontaneouscirculation(ROSC)aftercardiopulmonaryresuscitationforsuddencardiacarrest,whorescuedbyemergencyandadmittedtoICUofourhospitalfromJanuary2015toJuly2016,wereenrolledanddividedintotheobservationgroup(n=40)andthecontrolgroup(n=40)accordingtothetreatmentplan.Bothgroupsweregivenconventionaltreatmentofcardiopulmonaryresuscitation,andtheobservationgroupwereadditionallytreatedwithinjectionofUTI.Oneweeklater,theurinevolume,urinarypro-tein,serumcreatinine(Scr),bloodureanitrogen(BUN)andlevelsofrelatedinflammatoryfactors(tumornecrosisfactora[TNF-a],interleukin-6[IL-6]andinterleukin-10[IL-10])inthetwogroupsontheday0,onthe1st,3rd,5thand7thdayweredetected.Thedurationofoliguria,timeofnegativeconversionofurinaryprotein,scoresofacutephysiologyandchronichealthevaluation(APACHE)andsequentialorganfailureassessment(SOFA)beforeandaftertreatmentwererecorded.ThelengthofstayinICU,numberofpatientsundergoingcontinuousrenalreplacementtherapy(CRRT)and28dmortalityrateswereanalyzedstatistically.ResultsOnthe1st,3rd,5thand7thdayaftertreatment,theurinevol-umeofobservationgroupwassignificantlymorethanthatofcontrolgroup,whileurinaryprotein,BUN,Scr,TNF-a,IL-6andIL-10weresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup(P<0.05).Thedurationofoliguria,timeofnegativeconversionofurinaryprotein,timeofScrandBUNreturningtonormallevel,APACHEHscoresandSOFAscoresintheobservationgroupweresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup(P<0.05).ThelengthofstayinICU,theincidenceofAKIand28dmortalityrateintheobservationgroupwere(15.3±8.5)d,10.0%,17.5%,respectively,whichweresignificantlyshorterorlowerthancorresponding(26.9±10.6)d,32.5%,40.0%inthecontrolgroup(P<0.05),buttherewasnosignificantdifferenceintherateofCRRTbetweenthetwogroups(P>0.05).ConclusionUlinastatincanprotecttherenalfunctionandreducetheincidenceofacutekidneyinjuryaftercardiopulmonaryresuscitationbyreduc-ingtheinflammatoryresponses.【期刊名稱】《海南醫(yī)學(xué)》【年(卷)，期】2017(028)012【總頁數(shù)】4頁(P1928-1931)【關(guān)鍵詞】烏司他丁;心肺復(fù)蘇;腎功能;療效【作者】馬天威;馬明遠;鄧夢華漲興勝;蘇懿【作者單位】佛山市中醫(yī)院ICU,廣東佛山528000;佛山市中醫(yī)院ICU,廣東佛山528000;佛山市中醫(yī)院ICU,廣東佛山528000;佛山市中醫(yī)院ICU,廣東佛山528000;佛山市中醫(yī)院ICU,廣東佛山528000【正文語種】中文【中圖分類】R605.974隨著醫(yī)療水平的提高和心肺復(fù)蘇相關(guān)儀器的不斷改進，心臟驟停(cardiacarrest，CA)心肺復(fù)蘇(CPR)后自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)得到極大提高，但自主循環(huán)恢復(fù)患者總體生存率仍然較低，這與心臟驟停后引起機體缺血、缺氧等應(yīng)激反應(yīng)及心肺復(fù)蘇自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)后造成氧自由基損傷和炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致多臟器功能損傷有關(guān)［1-3］。研究顯示，CPR后引起急性腎損害(AKI)發(fā)生率為12.3%~28.5%，其中大部分發(fā)生AKI患者容易并發(fā)慢性腎衰竭甚至終末期腎臟?。?］。烏司他丁是人類尿液中提取的一種糖蛋白物質(zhì)，是臨床常用的一種廣譜蛋白酶抑制劑，主要抑制自由基釋放和中性粒細胞的聚集和活化，抑制鈣離子內(nèi)流，緩解鈣超載弓I起的缺血再灌注損傷［5］。心肺復(fù)蘇后多臟器功能障礙綜合征是復(fù)蘇成功患者死亡的主要原因，其中急性腎損害發(fā)生率僅次于心、腦損傷，目前尚無較理想的預(yù)防治療措施。本研究旨在觀察烏司他丁對心肺復(fù)蘇后患者腎功能的保護作用，探討其作用機制，為減少AKI提供有價值的臨床依據(jù)，現(xiàn)報道如下：1.1—般資料選取2015年1月至2016年7月佛山市中醫(yī)院急診搶救和重癥醫(yī)學(xué)科收治的80例心臟驟停經(jīng)心肺復(fù)蘇ROSC患者為研究對象。納入標準：①年齡18-78歲；②按2015年美國CPR指南［6］成功復(fù)蘇后的獲得ROSC的CA患者;③ICU治療時間＞7d:④家屬知悉并簽署知情同意書，經(jīng)佛山市中醫(yī)院倫理委員會批準者。排除標準：①年齡＜18歲；②生存期小于7d；③復(fù)蘇前終末期腎臟疾病或存在原發(fā)性腎臟疾??；④合并心、腦、肝等嚴重受損患者或腫瘤晚期患者；⑤孕婦、夾層動脈瘤；⑥家屬放棄搶救者。依據(jù)治療方案分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組中男性26例，女性14例；平均年齡(54.6±14.6)歲；急性心梗9例，急性肺栓塞18例，多發(fā)傷5例，慢性阻塞性肺病3例，腦血管意外5例；ROSC時間(18.6±5.4)min,APACHEH評分(21.48±8.04)分。對照組中男性24例，女性16例；平均年齡(55.8±15.2涉；急性心梗11例，急性肺栓塞20例，多發(fā)傷3例，腦血管意外6例；ROSC時間(19.1±3.8)min；APACHEH評分(22.14±7.84)分。兩組患者在性別、年齡、心臟疾患類型、APACHEH評分方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。1.2治療方法兩組患者均嚴格按照《2015美國心臟協(xié)會心肺復(fù)蘇與心血管急救指南》操作進行心肺復(fù)蘇，兩組患者均給予常規(guī)集束化治療：腦保護策略(目標體溫管理、藥物降低顱內(nèi)壓)、呼吸功能支持、血流動力學(xué)監(jiān)測與支持、營養(yǎng)心肌藥物、抗感染、維持電解質(zhì)平衡和營養(yǎng)支持等常規(guī)治療；在上述治療基礎(chǔ)上，觀察組給予UTI（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20040506，規(guī)格：2mL：10萬U），10萬U溶于0.9%20mL氯化鈉注射液中，緩慢推注，3次/d，連用1周。1.3觀察指標與評價方法（1）腎功能指標檢測：檢測治療后第0、1、3、5、7天內(nèi)患者尿量、尿蛋白、肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）水平；（2）炎癥指標檢測：于治療后第0、1、3、5、7天時間清晨空腹采血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定促炎因子［腫瘤壞死（TNF-a）、白介素（IL-6）］和抗炎因子IL-10，檢測儀器為SynergyHT多功能酶標儀（美國伯騰儀器有限公司）；⑶其他指標：記錄少尿持續(xù)時間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間、Scr和BUN恢復(fù)正常時間，治療前后均行急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)（APACHEH評分）［7］和貫器官衰竭估計評分（SOFA評分）［8］評估（APACHEH：包括12項急性生理學(xué)參數(shù)、年齡評分和慢性健康狀況評分,APACHEH評分為三者的總和，總分最高為71分；SOFA評分，主要包括呼吸系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、腎、肝等項目，總分24分）,APACHEH和SOFA評分越高，表示病情越嚴重；（4）統(tǒng)計各組ICU住院時間、患者AKI發(fā)生率、行CRRT治療人數(shù)及追蹤28d死亡率。1.4統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（士s）表示，組內(nèi)重復(fù)測量比較采用方差分析，兩兩比較均采取配對t檢驗，計數(shù)資料用百分率（%）表示，組間比較用X2檢驗，均以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2.1兩組治療各時間點的腎功能指標比較兩組患者于第1、3、5、7天的尿量、尿蛋白、BUN和Scr指標均呈先上升后下降趨勢，其中觀察組各時間點尿量明顯多于對照組，而在各時間點尿蛋白、BUN和Scr指標明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。2.2兩組治療各時間點的炎癥指標比較治療后兩組第1天內(nèi)血清中TNF-a、IL-6和IL-10指標較治療前顯著上升，隨著時間延長兩組在第3、5和7天內(nèi)血清中TNF-a、IL-6和IL-10指標較治療前明顯下降，其中觀察組在各個時間點血清中TNF-a、IL-6和IL-10指標均明顯低于同時間點對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。2.3兩組少尿持續(xù)時間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間、Scr和BUN恢復(fù)正常時間比較觀察組患者少尿持續(xù)時間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間、Scr和BUN恢復(fù)正常時間均明顯少于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。2.4兩組治療前后的APACHEH評分和SOFA評分比較治療后兩組患者APACHEH評分和SOFA評分較治療前明顯降低，且觀察組患者APACHEH評分和SOFA評分明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。2.5兩組ICU住院時間、AKI發(fā)生率、CRRT發(fā)生率和28d病死率比較觀察組患者ICU住院時間為(15.3±8.5)d，明顯短于對照組的(26.9±10.6)d,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者AKI發(fā)生率(10.0%)和28d病死率(17.5%)明顯低于對照組(32.5%和40.0%),差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而兩組患者的CRRT發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。心跳驟停作為臨床一種常見危重的急癥之一，死亡率極高。臨床上常用心肺復(fù)蘇來搶救心臟驟?；颊?，心肺復(fù)蘇后出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征(MODS)是復(fù)蘇成功患者死亡的主要原因之一［9］。研究顯示，心肺復(fù)蘇后急性腎損傷發(fā)生率為30%左右,其功能危害僅次于心、腦損傷，腎功能損傷可引起代謝性酸中毒和高鉀血癥［10］,可進一步加重心肌和腦損傷，嚴重者甚至?xí)霈F(xiàn)室顫、心臟停搏、呼吸肌肉麻痹等癥狀。如果處理不當可出現(xiàn)急性腎功能衰竭，嚴重威脅患者生命。因此，及時發(fā)現(xiàn)腎功能損傷，進行有效的干預(yù)及治療，對于防止腎衰竭和多器官功能障礙綜合征的發(fā)生，具有十分重要的意義。目前，關(guān)于心肺復(fù)蘇后MODS確切的發(fā)生機制尚不完全清楚，可能由多個因素共同參與［11］。而復(fù)蘇后整個機體出現(xiàn)缺血和再灌注損傷等基礎(chǔ)病理生理改變，腎臟組織嚴重缺血缺氧以復(fù)蘇后腎臟組織再灌注，會導(dǎo)致腎組織細胞產(chǎn)生大量氧自由基，介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，造成大量的脂質(zhì)過氧化物及其降解產(chǎn)物累積，損傷腎小管上皮細胞。血管內(nèi)皮損傷和細胞水腫，激活白細胞，導(dǎo)致機體促炎癥因子(IL-1、IL-6、TNF-a)和抗炎因子(IL-10)分泌增加。同時再灌注腎組織細胞可產(chǎn)生快速的線粒體損傷起腎小管上皮細胞發(fā)生明顯的超微結(jié)構(gòu)改變，誘導(dǎo)腎小管上皮細胞凋亡，導(dǎo)致腎功能異常［12-13］。王健等［14］治療80例心肺復(fù)蘇后并發(fā)多器官功能障礙綜合征患者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)烏司他丁聯(lián)合治療后患者機體IL-1、IL-6明顯降低，提示心肺復(fù)蘇后機體炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征機制之一。UTI(分子量67000)是從人尿中提取的一種糖蛋白，是一種廣譜水解酶抑制劑，具有抑制各種蛋白水解酶生物活性。通過競爭性抑制和非競爭性抑制等多種形式與多種酶的位點結(jié)合，能同時抑制多種酶的活性。UTI具有高效的抑酶作用，降低粒細胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、胰蛋白酶和脂蛋白酶等的過度釋放，并具有清除氧自由基、穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放，能夠抑制炎性介質(zhì)的過度釋放，改善微循環(huán)和組織灌注；免疫調(diào)節(jié)，抑制心肌抑制因子的產(chǎn)生等多種作用［15］。高小芳等［16］研究發(fā)現(xiàn)UTI能夠顯著降低心肺復(fù)蘇后急性腎損傷，通過降低CPR后的機體炎癥反應(yīng)和氧自由基含量達到保護腎臟的作用。本研究結(jié)果顯示，所有患者腎功能檢測指標和炎癥檢測指標在治療第1天內(nèi)均顯著升高，隨著治療時間的延長，兩組患者尿量、尿蛋白、尿BUN和血Scr指標均呈先上升后下降趨勢，其中觀察組在各時間點尿量明顯多于對照組，而在各時間點尿蛋白、BUN和Scr指標顯著低于對照組(P<0.05)，同時第3、5和7天內(nèi)血清中TNF-a、IL-6和IL-10指標較治療前明顯下降，其中觀察組在各個時間點血清中TNF-a、IL-6和IL-10指標均顯著低于同時間點對照組，說明UTI通過降低CPR后促炎因子及抗炎因子的表達、降低炎癥反應(yīng)對腎臟損傷。同時研究還發(fā)現(xiàn)觀察組患者少尿持續(xù)時間、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間、Scr和BUN恢復(fù)正常時間均顯著少于對照組(PV0.05)。提示UTI不僅能夠緩解炎癥反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)對腎臟功能損害，還能通過有效機制促進腎小管和腎小球功能恢復(fù)，起到保護腎臟功能的作用。而治療后觀察組患者APACHEH評分和SOFA評分明顯低于對照組，且觀察組患者ICU住院時間、AKI發(fā)生率和追訪28d病死率顯著低于對照組(P<0.05)，而兩組患者在CRRT方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示UTI能夠改善患者生存質(zhì)量、縮短患者住院時間、降低患者病死率。綜上所述，烏司他丁能夠通過降低心肺復(fù)蘇后患者的炎癥反應(yīng)事件保護腎臟，以降低其病死率，利于改善患者預(yù)后生存質(zhì)量，值得臨床應(yīng)用推廣?！鞠嚓P(guān)文獻】郭濤,芮慶林.國際心肺復(fù)蘇最新指南變化與進展[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2012,18(2):112-115.何愛文，陳壽權(quán).心肺復(fù)蘇研究的最新進展[J].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志:電子版,2012,5(4):1-5.趙思寅.影響院前急救心肺復(fù)蘇效果的相關(guān)因素研究[J].中國醫(yī)藥指南,2015,13(14):67-68.陸任華，方燕，高嘉元，等.住院患者急