抗菌藥物概論 內(nèi)酰胺類-藥理教材

周其岡第34章抗菌藥物概述細(xì)菌

球菌桿菌螺菌病毒

噬菌體流感病毒煙草花葉病毒寄生蟲血吸蟲弓形蟲概念化學(xué)治療：病原微生物、寄生蟲及腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療化療藥物：抑制或殺滅病原微生物（細(xì)菌、真菌、病毒）寄生蟲惡性腫瘤細(xì)胞

包括三類：

抗病原微生物藥：抗寄生蟲藥：抗腫瘤藥：關(guān)系

2.抗生素(antibiotics)－

某些微生物在生活過程中產(chǎn)生的具有抗病原體作用和其它活性的一類物質(zhì)4.抗菌活性－抑制或殺滅細(xì)菌的能力MIC&MBC3.抗菌譜－每種藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍第一節(jié)常用術(shù)語1.抗菌藥—

對(duì)細(xì)菌具有抑制或殺滅作用的藥物包括抗生素和人工合成抗菌藥物8.抗菌后效應(yīng)(PAE)－藥物濃度逐漸降低，低于最小抑菌濃度或藥物全部排出后，仍對(duì)細(xì)菌的生長繁殖繼續(xù)有抑制作用。反映藥物對(duì)其作用靶點(diǎn)的親和力和占據(jù)程度大小7.化療指數(shù)－LD50/ED506.殺菌藥－不僅抑制繁殖而且殺滅微生物，包括青霉素、頭孢菌素、氨基苷類抗生素5.抑菌藥－僅抑制微生物生長繁殖而無殺滅作用的藥物，包括磺胺藥、四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、林可霉素等第二節(jié)抗菌藥的主要作用機(jī)制DNA轉(zhuǎn)錄酶mRAN多聚核糖體細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞膜細(xì)胞壁影響葉酸代謝阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成影響胞漿膜的通透性抑制蛋白質(zhì)合成抑制DNA合成影響RNA合成一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成1.胞漿內(nèi)——磷霉素、環(huán)絲氨酸阻礙肽聚糖前體形成2.胞漿膜——萬古霉素、桿菌肽3.胞漿外——β－內(nèi)酰氨類與PBPs結(jié)合抑制轉(zhuǎn)肽酶阻礙細(xì)胞壁合成→胞壁缺損→菌體內(nèi)高滲、H2O滲入→菌體膨脹、變形、溶解、死亡抗菌藥的主要作用機(jī)制N-乙酰胞壁酸胞漿胞漿膜胞漿膜外環(huán)絲氨酸N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺雙糖五肽雙糖十肽雙糖十肽交叉聯(lián)接+×磷霉素×桿菌肽×β-內(nèi)酰胺類×萬古霉素肽聚糖前體雙糖十肽聚合物肽聚糖（黏肽）二、抑制細(xì)胞膜功能多粘菌素→表面活性物質(zhì)→與磷脂結(jié)合制霉菌素、二性霉素→真菌的固醇結(jié)合通透性↑咪唑類抗真菌藥物胞漿膜通透性增加，菌體內(nèi)的氨基酸、蛋白質(zhì)及離子等物質(zhì)外漏三、抑制或干擾蛋白質(zhì)合成1.氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素→50S亞基2.四環(huán)素→30S亞基3.氨基苷類→蛋白質(zhì)合成的全過程四、抑制DNA、RNA的合成1.喹諾酮類→DNA螺旋酶2.磺胺類→競爭二氫葉酸合成酶3.利福平→依賴DNA的RNA聚合酶第三節(jié)細(xì)菌的耐藥性藥物與細(xì)菌多次接觸后，細(xì)菌對(duì)該藥的敏感性降低甚至消失耐藥性(抗藥性)－耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制⑴產(chǎn)生滅活酶－水解酶、鈍化酶⑵改變靶位－與PBPs的親和力下降、數(shù)量減少⑶增加代謝拮抗物－PABA增加⑷改變通透性－胞壁小孔或非特異性通道功能改變⑸加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)⑹其他—酶結(jié)構(gòu)的改變、與酶的親和力降低、特異性酯酶產(chǎn)生1、產(chǎn)生了滅活酶

（1）水解酶（2）合成酶（鈍化酶）青霉素β內(nèi)酰胺酶裂解無效金黃色葡萄球菌G-菌乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)改變失活鏈霉素2、改變靶位結(jié)構(gòu)：〔1〕藥物與靶位親和力↓：如β－內(nèi)酰胺類與PBPS結(jié)合↓。〔2〕靶位結(jié)構(gòu)改變：

①耐甲氧西林的金葡菌產(chǎn)生PBPS

（基因突變）

②鏈霉素：P10蛋白改變

③利福平：RNA多聚酶β亞基的改變代謝拮抗物↑：如對(duì)磺胺類耐藥的細(xì)菌產(chǎn)生大量的PABA（PABA與磺胺藥競爭二氫葉酸合成酶）。3增加代謝拮抗物4、菌體胞漿膜通透性的改變：如四環(huán)素：耐藥菌通過質(zhì)粒誘導(dǎo)產(chǎn)生三種新的蛋白質(zhì)，阻塞了細(xì)胞壁水孔，使藥物無法進(jìn)入。細(xì)菌孔道蛋白質(zhì)組成、數(shù)目、功能改變：如G－桿菌對(duì)氨基甙類耐藥。

5．通過主動(dòng)泵出系統(tǒng)清除藥物細(xì)菌：大腸桿菌、金葡菌、表葡菌、銅綠假單孢菌、空腸彎曲菌等?？咕帲核沫h(huán)素、氟喹諾酮類、氯霉素、β-內(nèi)酰胺類等通過主動(dòng)泵出而耐藥。耐藥性產(chǎn)生的原因

（1）濫用（2）局部用（3）劑量不足（4）單獨(dú)用（5）長期用?？咕帒?yīng)用的功績：1、消滅了很多傳染病2、控制治好了很多感染性疾病抗菌藥的應(yīng)用帶來的問題：1、耐藥菌株的產(chǎn)生。2、不良反應(yīng)的出現(xiàn)：毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、二重感染。3、浪費(fèi)藥物與金錢4、帶來虛假的安全感，延誤正確診療。第四節(jié)抗菌藥的合理應(yīng)用明確病因針對(duì)性選藥臨床診斷、細(xì)菌學(xué)診斷和體外藥敏實(shí)驗(yàn)在臨床診斷的基礎(chǔ)上，預(yù)測最有可能的致病菌涂片染色檢查、細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感的實(shí)驗(yàn)聯(lián)合藥敏與血清殺菌試驗(yàn)根據(jù)藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)合理用藥1.時(shí)間依賴性抗菌藥-作用取決于血藥濃度﹥MIC的時(shí)間，PAE短或無小劑量均勻分次給藥或靜脈持續(xù)給藥2.濃度依賴性抗菌藥–活性隨濃度升高而增強(qiáng)，有顯著的PAE除喹諾酮類外，可采用qid方式給藥

針對(duì)患者的情況合理用藥新生兒肝藥酶發(fā)育不全、老人肝腎功能減退妊娠和哺乳期婦女考慮對(duì)胎兒和嬰兒的影響肝功能減退對(duì)藥物滅活能力下降→血藥↑→毒性增加腎功能不全→經(jīng)腎排泄的藥物排泄↓→蓄積中毒腎功能損害：1、主要經(jīng)腎排泄的藥物宜↓量和/或↑

給藥間隔時(shí)間2、避免使用對(duì)腎有毒性的藥物：萬古霉素、氨基甙類、兩性霉素B等肝功能不全者用藥注意（1）肝功能不全者慎用或忌用：氯霉素、林可霉素、紅霉素、利福平、四環(huán)素等（2）早產(chǎn)兒、新生兒忌用：氯霉素。嚴(yán)格控制預(yù)防用抗菌藥

其他第五節(jié)抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用1．↑療效2．延遲或↓耐藥菌出現(xiàn)3．?dāng)U大抗菌范圍4．↓各抗菌藥劑量5．↓各抗菌藥不良反應(yīng)一、聯(lián)合用藥的指征

a.病因未明、危及生命的感染b.混合感染c.減緩耐藥的產(chǎn)生d.降低毒副作用e.患者免疫功能低下二、聯(lián)合用藥的協(xié)同和拮抗作用抗菌藥的分類

繁殖期殺菌藥：青霉類、頭孢菌素類靜止期殺菌藥：氨基甙類、多粘菌素類速效抑菌藥：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類慢效抑藥藥：磺胺類聯(lián)合用藥可獲得協(xié)同（Ⅰ+Ⅱ）拮抗（Ⅰ+Ⅲ）相加（Ⅲ+Ⅳ）無關(guān)或相加（Ⅰ+Ⅳ）四種效果。目的要求掌握抑菌、殺菌、抗菌譜、化療指數(shù)、抗菌藥物后效應(yīng)、耐藥性（抗藥性）等概念的含義。掌握抗菌藥物的作用機(jī)制，以及細(xì)菌耐藥的機(jī)制。第35章β－內(nèi)酰胺類抗生素來源：細(xì)菌、真菌、放線菌的培養(yǎng)液中作用：能抑制或殺滅其他的病原微生物?？股乜股氐陌l(fā)現(xiàn)與發(fā)展：1929AlexanderFleming——青霉素

1940Florey&Chain——分離提純青霉素G成功1940~1950——從土壤中分離得到多種抗生素產(chǎn)生菌1953Nenton&Abraham——發(fā)現(xiàn)頭孢菌素C對(duì)青霉素酶穩(wěn)定抗生素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展：60年代——半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽70年代——頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素中推出酰脲類青霉素80年代——頭孢菌素發(fā)展第三代、新型β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類堀起抗生素的分類：按作用分：抗G+性菌感染抗生素抗G-性菌感染抗生素廣譜性抗生素抗厭氧菌感染抗生素抗真菌感染抗生素抗惡性腫瘤抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑按結(jié)構(gòu)分：

β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可類、萬古霉素類、氨基甙類、四環(huán)素類、氯霉素類、其他化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β－內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素相同的藥理作用臨床應(yīng)用免疫學(xué)特性β－內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類頭孢菌素類氧頭孢烯類單環(huán)β－內(nèi)酰胺類碳青酶烯類β－內(nèi)酰胺酶抑制劑頭霉素類天然青霉素半合成青霉素青霉素類天然青霉素1928年弗萊明第一次看到生長有青霉菌的培養(yǎng)皿青霉素(penicillinG)【化學(xué)結(jié)構(gòu)】頭孢類：7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）青霉素類：6-氨基青霉烷酸6-APAβ-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)天然青霉素β－LactamringPenicillinaseβ－Lactamase理化性質(zhì)1、易溶于水，但水溶液不穩(wěn)定，室溫下放置24小時(shí)降解失效——現(xiàn)配現(xiàn)用；產(chǎn)生青霉烯酸等具有抗原性物質(zhì)；2、干燥粉劑穩(wěn)定性好，兩年有效?！倔w內(nèi)過程】2、肌注吸收迅速完全、分布于全身、脂溶性低1、口服無效——被酸性胃液破壞，PH=1：33秒；PH=2:4.4分；PH=3：22分；PH=7：290小時(shí)。3、排泄：腎臟排泄——腎小球?yàn)V過：10%，隨尿液排出——腎小管主動(dòng)分泌：90%1、G+球菌：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌、不產(chǎn)酶金葡菌高度敏感；2、G+桿菌：炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、李斯特菌高度敏感；3、G-球菌：腦膜炎球菌、淋球菌高度敏感，但后者耐藥性多見；【抗菌譜】4、G-桿菌：大多不敏感，對(duì)百日咳桿菌、流感桿菌有抑制作用；5、螺旋體：鉤端螺旋體、梅毒螺旋體、回歸熱螺旋體高度敏感；6、放線菌：高度敏感；【抗菌譜】與PBPs結(jié)合→抑制轉(zhuǎn)肽酶的活性→干擾細(xì)胞壁合成增加細(xì)胞壁自溶酶的活性【抗菌機(jī)制】細(xì)胞壁粘肽的合成細(xì)胞壁自溶引伸：1、對(duì)生長繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期作用弱；2、對(duì)G+作用強(qiáng)，對(duì)G-作用弱3、對(duì)人和動(dòng)物毒性小，化療指數(shù)高4、對(duì)真菌感染無效——無細(xì)胞壁?？咕V窄－各種球菌、G+桿菌、螺旋體

－鏈球菌感染、腦膜炎、螺旋體感染、革蘭氏陽性桿菌感染與丙磺舒合用增效，不宜與抑菌藥合用【臨床應(yīng)用】1、鏈球菌感染：急性咽炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎——首選；2、肺炎球菌感染：大葉性肺炎——首選；【臨床應(yīng)用】3、葡萄球菌感染：上呼吸道感染、皮膚感染、癤腫——首選4、G-菌感染：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌——白喉、破傷風(fēng)、炭疽敏感——首選——+抗毒血清

【臨床應(yīng)用】5、G-球菌：——腦膜炎、淋病有效——首選6、螺旋體：鉤體病、梅毒、回歸熱——首選——注意赫氏反應(yīng)——用藥后癥狀加重——?dú)玑尫艃?nèi)毒素所致【臨床應(yīng)用】1.局部刺激

2.過敏反應(yīng)→速發(fā)型－過敏性休克

遲發(fā)型－血清病、接觸性皮炎

預(yù)防－過敏史、皮試、急救準(zhǔn)備－腎上腺素現(xiàn)用現(xiàn)配、注射前不能饑餓

3.大劑量青霉素鉀鹽－肌痙攣、溶血、WBC↓4.赫氏反應(yīng)－治療梅毒、鉤體病時(shí)癥狀加劇【不良反應(yīng)】預(yù)防：①詢問過敏史，有者禁用；②使用前一定做皮試A、首次；B、停藥3-7天后；C、換廠家和批號(hào)；③注射后觀察15-20min后方能離開；④現(xiàn)配現(xiàn)用，不能超過24小時(shí)，⑤作好搶救準(zhǔn)備：AD+氫可⑥普魯卡因青霉素+普魯卡因皮試；搶救：①分秒必爭，就地?fù)尵?，立即使病人頭低位躺下；②立即在上臂皮下注射0.1%AD0.5ml；③迅速準(zhǔn)備好靜脈輸液④如皮下注射AD未湊效，重復(fù)皮下注射或輸液內(nèi)加AD；⑤靜滴氫可25-100mg;⑥有呼吸困難者或呼吸窘迫者可靜滴氨茶堿250-500mg；⑦出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹給抗組胺藥肌注或靜脈給藥；⑧保溫，注意呼吸和循環(huán)。天然青霉素半合成青霉素青霉素類半合成青霉素（一）耐酸青霉素類（二）耐酶青霉素類（三）廣譜抗生素（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素（五）治療G-感染的青霉素半合成青霉素（一）耐酸青霉素類—苯氧青霉素青霉素V：片劑或糖漿劑1、耐酸，口服有效；2、不耐酶；3、抗菌活性不如青霉素G；4、不適用于嚴(yán)重感染。（二）耐酶青霉素類異惡唑類青霉素氯唑西林雙氯西林特點(diǎn)：1、耐酶，耐酸，可口服，抗菌活性不如青G2、耐藥（青）金葡菌感染；3、需長期用藥的慢性感染；4、嚴(yán)重的金葡菌感染；——注射。（三）廣譜抗生素特點(diǎn)：1、譜廣，G+、G-均有效；2、耐酸，口服有效，但不耐酶；3、抗菌活性不如青G；4、幾乎對(duì)所有的腸桿菌耐藥，合用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，療效增加。氨芐西林：聯(lián)邦制藥廠（安必仙膠囊）阿莫西林：羥氨芐西林（阿莫仙膠囊）（四）抗綠膿桿菌廣譜青霉素1、羧芐西林：（1）廣譜、G+、G-及對(duì)綠膿桿菌和變形桿菌作用強(qiáng)（第一個(gè)）。（2）口服吸收差，需注射