他汀在大血管并發(fā)癥管理中的證據(jù)和機(jī)制

他汀在大血管并發(fā)癥管理中的證據(jù)和機(jī)制糖尿病是冠心病的等危癥P<0.001P<0.001P<0.001HaffnerSMetal,NEnglJMed1998;339:229-234芬蘭人群隊(duì)列研究7年隨訪致死性或非致死性發(fā)生率糖尿病非糖尿病18.8%3.5%45.0%20.2%0%10%20%30%40%50%有心梗病史無(wú)心梗病史有心梗病史無(wú)心梗病史發(fā)病率%2型糖尿病是冠心病的“等危癥”糖尿病人心臟病的發(fā)病率是非糖尿病人的2—4倍，死亡率高5—6倍其心臟病不但發(fā)病率高而且發(fā)病早、發(fā)病快相當(dāng)多的患者，糖尿病和冠心病幾乎被同時(shí)發(fā)現(xiàn)，除冠狀動(dòng)脈的粥樣硬化外，糖尿病心臟病往往還合并有心肌與心臟自主神經(jīng)的損害，其嚴(yán)重性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非糖尿病人的冠心病“糖尿病就是心血管疾病”

臨床觀察表明，糖尿病的主要致死因素是心血管并發(fā)癥，糖尿病人因心肌梗死而死亡者，可占糖尿病死亡人數(shù)的75％～80％。糖尿病與冠心病、高血壓等心血管病有許多相互關(guān)聯(lián)的易感基因糖尿病人幾乎具有所有與心血管疾病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如高血糖、血脂紊亂、高血壓、高血黏度、高血凝狀態(tài)、高胰島素血癥、血管內(nèi)皮功能失調(diào)、低度系統(tǒng)性炎癥等糖尿病不僅糖代謝異常，而且是一種糖脂病，即血糖血脂紊亂性疾病。糖尿病與并發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化癥（糖尿病患者的死因有80%是動(dòng)脈粥樣硬化癥）

—75%由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化癥

—25%由于腦血管或外周血管疾病糖尿病并發(fā)癥的住院治療患者超過(guò)75%是因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化癥新近診斷出患有2型糖尿病的患者中超過(guò)50%患有冠心病綜合干預(yù)“糖尿病是冠心病等危癥”這一概念的提出隨之帶來(lái)的是糖尿病治療理念的變化，即全面控制心血管危險(xiǎn)因素的原則。臨床實(shí)踐證實(shí)，對(duì)于高血糖、高血壓及血脂異常等多方面的綜合控制，令人信服地減少了糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率。從而使糖尿病的治療超越了以“葡萄糖為中心”的傳統(tǒng)治療理念。

BellDSH.DiabetesCare.2003;26:2433-41.CentersforDiseaseControl(CDC)..糖尿病患者大血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增高約65%糖尿病患者死于心血管病心衰↑2-5倍卒中風(fēng)險(xiǎn)↑2-4倍T2DM大血管并發(fā)癥冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)↑2-4倍不穩(wěn)定性心絞痛

心肌梗死缺血性卒中/TIA嚴(yán)重下肢缺血/間歇性跛行心血管死亡動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定性心絞痛/間歇性跛行血栓形成AdaptedfromLibbyP.Circulation.2001;104:365-372.糖尿病大血管并發(fā)癥的核心機(jī)制：

動(dòng)脈粥樣硬化2型糖尿病大血管病變進(jìn)展趨勢(shì)更迅速管腔更狹窄病變更復(fù)雜病變部位更彌漫與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的

動(dòng)脈粥樣硬化病變更為嚴(yán)重ADVANCE微血管事件大血管事件14%P=0.016%P=0.32？VADT12%P=0.14？ADVANCE10%P=0.16？1.NEnglJMed2008;358:2560-72.2.NEnglJMed2009;360:129-39.3.NEnglJMed2008;358:2545-59.強(qiáng)化降糖微血管獲益顯著，但大血管獲益有限糖尿病患者積極抗動(dòng)脈粥樣硬化治療

——他汀是首選美國(guó)ClevelandClinic中心心臟病學(xué)專家擴(kuò)大了他汀應(yīng)用人群

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓他汀vs.安慰劑，顯著降低死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL穩(wěn)定型CHD患者，更積極他汀治療更多獲益2006SPARCL卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)2008JUPITER為他汀用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防提供了證據(jù)2009ARMYDA-RECAPTURENAPLESII為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)他汀17年循證歷程：

奠定了預(yù)防大血管事件的基石地位他汀預(yù)防糖尿病患者大血管事件：積累了豐富的證據(jù)一級(jí)預(yù)防研究：

他汀顯著降低糖尿病患者心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)研究糖尿病患者

(N)研究對(duì)象總數(shù)(N)他汀劑量事件發(fā)生率變化vs.安慰劑CARDS?2,8382,838阿托伐10mg/d↓37%(p=.001)ASCOT2,53210,305阿托伐10mg/d↓23%(P=0.036)AFCAPS1556,605洛伐20–40mg/d↓44%(NS)HPS§2,9127,150辛伐40mg/d↓33%(p=.0003)PROSPER6235,804普伐40mg/d↑27%(NS)?

糖尿病前瞻性研究;其余為亞組分析§1or2型糖尿病注：主要終點(diǎn)的事件發(fā)生率在各試驗(yàn)中均有不同二級(jí)預(yù)防研究：

他汀顯著降低CHD+DM患者心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)研究糖尿病患者

(N)研究對(duì)象總數(shù)(N)他汀劑量事件發(fā)生率變化vs.安慰劑4S

4S再分析202?

483?4,444

4,444辛伐20–40mg/d

辛伐20–40mg/d↓55%(p=.002)

↓42%(p=.001)CARE586?4,159普伐40mg/d↓25%(p=.05)LIPID1,077?9,014普伐40mg/d↓19%(NS)LIPS§202?1,677氟伐80mg/d↓47%(p=.04)TNT1,500?10,001阿托伐80vs.10mg/d↓25%(P=0.026)GREACE313?1,600阿托伐24mg/d↓58%(P<0.001)?糖尿病病史；?糖尿病病史或葡萄糖

126mg/dL；§1or2型糖尿病注：主要終點(diǎn)的事件發(fā)生率在各試驗(yàn)中均有不同入選患者(n=2,838):在英國(guó)和愛(ài)爾蘭的132所研究中心登記注冊(cè)2型糖尿病，無(wú)心梗和冠心病病史至少一個(gè)其它冠心病危險(xiǎn)因素，LDL-C≤4.14mmol/L

(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75歲阿托伐他汀10mg/天安慰劑隨機(jī)主要終點(diǎn)：到首次發(fā)生主要終點(diǎn)事件的時(shí)間包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括無(wú)癥狀型心梗、不穩(wěn)定性心絞痛）、CABG或其它冠脈血管成形術(shù)、心臟驟停復(fù)蘇、腦卒中ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.CARDS：

迄今唯一專門針對(duì)糖尿病一級(jí)預(yù)防的他汀研究年安慰劑立普妥累積危險(xiǎn)(%)051015012344.75ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.主要終點(diǎn)：首次發(fā)生主要冠脈事件的時(shí)間，主要冠脈事件包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括無(wú)癥狀型心梗）、不穩(wěn)定性心絞痛、CABG或其它冠脈血管成形術(shù)、心臟驟停復(fù)蘇、腦卒中37%P=0.001因立普妥顯著降低心腦血管事件，該研究比原計(jì)劃提前2年多提前結(jié)束CARDS：

立普妥顯著降低糖尿病患者心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)亞組[mmol/L(mg/dL)]

安慰劑n(%)立普妥n(%)HR(95%CI)LDL-C≥3.1(120)66(9.5)44(6.1)0.62(0.43,0.91)LDL-C<3.1(120)61(8.5)39(5.6)0.63(0.42,0.94)P=.96HDL-C≥1.35(54)62(8.4)36(5.2)0.59(0.39,0.89)HDL-C<1.35(54)65(9.6)47(6.4)0.66(0.45,0.95)P=.71TG≥1.7(150)67(9.6)40(5.5)0.56(0.38,0.82)TG<1.7(150)60(8.4)43(6.1)0.71(0.48,1.05)P=.40TC≥5.4(200)71(10.1)44(6.2)0.59(0.41,0.86)TC<5.4(200)56(7.9)39(5.5)0.67(0.45,1.01)P=.67主要終點(diǎn)的

臨床獲益與基線血脂水平無(wú)關(guān).2.4.6.811.2立普妥更好

安慰劑更好ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.臨床意義CARDS提示：即使膽固醇水平正常的糖尿病患者他汀治療也能獲益。糖尿病患者何時(shí)開(kāi)始他汀治療，不應(yīng)僅遵循設(shè)定的LDL-C目標(biāo)值，更應(yīng)考慮整體心血管風(fēng)險(xiǎn)CARDS研究支持對(duì)糖尿病患者制定更低的降脂治療目標(biāo)，推動(dòng)了糖尿病指南對(duì)血脂治療推薦的更新Lancet2008;371:117-12514項(xiàng)他汀隨機(jī)研究，18,686名糖尿病患者(2型糖尿病17,220名)膽固醇治療研究協(xié)作組(CTT,2008)：

他汀治療顯著降低糖尿病患者多種心腦血管事件主要冠脈事件冠脈重建術(shù)卒中主要血管事件LDL-C每降低1mmol/L，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降22%25%21%21%全因死亡9%血管性相關(guān)的死亡13%

無(wú)論男女老少，肥胖與否，不管是否罹患輕度腎臟疾病，所有糖尿病患者均能從他汀治療中獲益。更為重要的是，即使基線LDL-C水平低于平均值的糖尿病患者，也能從他汀治療中獲益。─Dr.ColinBaigent(CTT協(xié)作組成員，牛津大學(xué))Lancet2008;371:117-125糖尿病類型性別年齡是否降壓治療BMI收縮壓舒張壓吸煙狀況eGFRCV風(fēng)險(xiǎn)CTT2008：

無(wú)論何種糖尿病患者均從他汀治療中獲益CTT2008同樣證實(shí)：

他汀治療的臨床獲益與基線血脂狀況無(wú)關(guān)Lancet2008;371:117-125TCLDL-CHDL-CTGLDL/HDL37191119476134840102030405060708090主要冠脈事件冠心病死亡非致死性心梗卒中糖尿病非糖尿病2006年薈萃分析：糖尿病及非糖尿病患者他汀治療的NNT他汀治療顯著降低糖尿病及非糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)基線時(shí)的危險(xiǎn)程度進(jìn)行校正后，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者獲益更多BMJ.2006May13;332(7550):1115-24.Epub2006Apr3.與非糖尿病患者相比，

糖尿病患者他汀治療心血管獲益更多權(quán)威雜志述評(píng)：

所有糖尿病患者均應(yīng)給予他汀治療DiabetesCare2009;32(supple2):S378-383所有糖尿病患者都應(yīng)該接受他汀治療，使LDL-C下降至少30-40%，至<100mg/dL(2.60mmol/L)的靶目標(biāo)，基于：

所有糖尿病患者都有較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)，大多年輕人，在20年內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)達(dá)到20%；糖尿病患者的一級(jí)預(yù)防非常重要，因?yàn)樗麄円坏┌l(fā)生心血管并發(fā)癥，就有很高的致死率；該推薦簡(jiǎn)化了指南，有助于提高這類高危人群的治療率；大量臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，他汀治療總體是安全的；DM+CVD，無(wú)論基線LDL-C水平DM無(wú)CVD，>40歲+CVD危險(xiǎn)因素?zé)o論基線LDL-C水平DM無(wú)CVD，<40歲LDL-C

≥100mg/dl或合并多個(gè)危險(xiǎn)因素70mg/dl(1.8mmol/L)他汀治療人群LDL-C目標(biāo)值100mg/dl(2.6mmol/L)DIABETESCARE,2010;33(S1):S11-S61(高血壓、低HDL-C、吸煙、CHD家族史)ADA指南：

絕大部分糖尿病患者應(yīng)積極他汀治療1.他汀與糖尿病脂質(zhì)異常他汀在糖尿病患者中獲益機(jī)制的探索增高降低TGVLDLLDL輕微增高，以小而密LDL(sdLDL)為主ApoB

HDLApoA-I

糖尿病患者的脂質(zhì)異常特點(diǎn)小而密LDL的致動(dòng)脈粥樣硬化作用更強(qiáng)小而密的LDL顆粒與LDL受體結(jié)合力下降，在血中滯留時(shí)間延長(zhǎng)（正常的LDL大約一天被受體清除，小而密的LDL顆?？赡荛L(zhǎng)達(dá)數(shù)天）

LDL載脂蛋白B糖基化，使肝細(xì)胞不能識(shí)別LDL，LDL只能在巨噬細(xì)胞內(nèi)降解，膽固醇沉積，形成泡沫細(xì)胞小而密的LDL易被氧化，導(dǎo)致氧化LDL水平增高，這可引起血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞的損傷Turner,etal.BMJ.1998;316:823-828.LDL-膽固醇 下降1mmol/L 36%HDL-膽固醇 增加0.1mmol/L 15%收縮壓 下降10mmHg 15%糖基化血紅蛋白

下降1% 11%冠心病主要危險(xiǎn)因素治療干預(yù) 預(yù)計(jì)危險(xiǎn)性降低糖尿病患者調(diào)脂治療的首要目標(biāo)是降低LDL-C多項(xiàng)指南均強(qiáng)調(diào)：糖尿病患者調(diào)脂治療的首要目標(biāo)是降低LDL-C----ADA指南/中國(guó)糖尿病防治指南/NCEPATP指南/中國(guó)成人血脂異常防治指南英國(guó)UKPDS研究一線用藥他汀(HMG-CoA還原酶抑制劑)貝特類(貝丁酸衍化物)

二線用藥膽酸螯合劑煙酸糖尿病患者,煙酸用量應(yīng)<2g/天。推薦使用短效煙酸。對(duì)脂蛋白的作用LDLHDLTGAmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.