第六章精神疾病治療藥優(yōu)質(zhì)課件

第六章精神疾病治療藥第六章精神疾病治療藥1優(yōu)選第六章精神疾病治療藥2優(yōu)選第六章精神疾病治療藥2作用機(jī)理主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性屬作用強(qiáng)大的多巴胺受體阻滯劑對(duì)精神活動(dòng)有選擇性抑制作用在不影響病人意識(shí)清醒的情況下，清除躁狂不安、精神錯(cuò)亂、憂郁、焦慮等癥狀作用機(jī)理主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性3化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4,二苯氮卓類5,苯甲酰胺類化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類4一、吩噻嗪類一、吩噻嗪類5第六章精神疾病治療藥優(yōu)質(zhì)課件6鹽酸氯丙嗪

（ChlorpromazineHydrochloride）p99化學(xué)名

N,N二甲基2氯10H吩噻嗪10丙胺

鹽酸鹽鹽酸氯丙嗪

（ChlorpromazineHydrochl7三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)兩個(gè)苯環(huán)，并噻嗪環(huán)三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)8對(duì)精神活動(dòng)有選擇性抑制作用主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性氟哌啶醇haloperidol產(chǎn)物又與一個(gè)4(4氯苯基)4哌啶醇脫HCl的縮合產(chǎn)物酮基若被其電子等排體取代，作用減弱二、5HT重?cái)z取抑制劑(SSRIs)經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%～3%。較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性其臨床用途和氟西汀類似氟伏沙明Fluvoxamine3苯基3（4三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色3苯基3（4三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系Chlorpromazine如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水分配系數(shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride生成活性代謝物去甲丙咪嗪理化性質(zhì)還原性對(duì)精神活動(dòng)有選擇性抑制作用理化性質(zhì)還原性9還原性

苯并噻嗪母環(huán)，易氧化

注射液在日光作用下變紅色部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)還原性苯并噻嗪母環(huán)，易氧化注射液在日光作用下變紅色10光化毒反應(yīng)光化毒反應(yīng)11用抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止變色對(duì)氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等用抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止變色12鑒別反應(yīng)a,本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色鑒別反應(yīng)a,本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色13氯丙嗪體內(nèi)代謝主要在肝臟代謝，經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化。代謝過程主要有：N-氧化硫原子氧化苯環(huán)的羥基化側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化等（詳見P99）氯丙嗪體內(nèi)代謝主要在肝臟代謝，經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化。14代謝過程側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化代謝過程側(cè)鏈去N-甲基苯核羥化硫原子氧化15一些側(cè)鏈上含有伯醇基的酯類的吩噻嗪藥物藥效維持時(shí)間延長(zhǎng)Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdrugs)三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類氟西汀，SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。氟原子取代中樞抑制作用最強(qiáng)較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride2位氯原子取代是活性必必需的均為可逆性酶抑制劑，不良反應(yīng)輕，但體內(nèi)代謝較快。非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體中間環(huán)擴(kuò)環(huán)成七元環(huán)，且結(jié)構(gòu)改變比較大，是一種非典型精神病藥?？挂钟羲?antidepressantdrugs)較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性五氟利多（Penfluridol）氟哌啶醇haloperidol失去氯無抗精神病作用氯丙嗪用途抗精神病藥用于治療精神分裂癥、躁狂癥等也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等一些側(cè)鏈上含有伯醇基的酯類的吩噻嗪藥物藥效維持時(shí)間延長(zhǎng)氯丙嗪16X線衍射結(jié)構(gòu)測(cè)定Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊Chlorpromazine多巴胺重疊的構(gòu)象X線衍射結(jié)構(gòu)測(cè)定Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象C172位的氯原子的作用

引起分子不對(duì)稱性抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯無抗精神病作用2位的氯原子的作用引起分子不對(duì)稱性18構(gòu)效關(guān)系與結(jié)構(gòu)改造①苯環(huán)上取代基的影響2位氯原子取代是活性必必需的以硫取代，可降低錐體外系副作用用其他吸電子基取代也有效取代基的吸電子作用越強(qiáng)，活性越強(qiáng)，其中CF3>C1>COCH3>H見96構(gòu)效關(guān)系與結(jié)構(gòu)改造①苯環(huán)上取代基的影響19②10位上的側(cè)鏈可以改變?nèi)缬眠哙捍娑装坊纬尚碌念愋停捎诟纳屏擞退峙湎禂?shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍10位N原子與堿性氨基間保持直鏈3碳原子作用最強(qiáng)②10位上的側(cè)鏈可以改變20第六章精神疾病治療藥優(yōu)質(zhì)課件21③修飾成前藥可延長(zhǎng)作用時(shí)間一些側(cè)鏈上含有伯醇基的酯類的吩噻嗪藥物藥效維持時(shí)間延長(zhǎng)這是由于吸收較慢，使藥物在注射部位貯存并緩慢釋放。97③修飾成前藥可延長(zhǎng)作用時(shí)間22氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周23④5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性(三環(huán)類抗壓抑藥)⑤10位氮原子可用甲叉取代仍保持藥效④5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性24Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系 Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系 25二、硫雜蒽類（噻噸類）p101

將N10更改為碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連，而保留5位硫原子的一類衍生物稱為噻噸類即硫雜蒽類。二、硫雜蒽類（噻噸類）p101將N10更改為碳26結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有雙鍵存在幾何異構(gòu)體順式（α）和反式（β）抗精神病作用順式比反式強(qiáng)7倍結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有雙鍵27解釋順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊解釋順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊28氟哌啶醇haloperidol可看成是羰基被還原的產(chǎn)物中間環(huán)擴(kuò)環(huán)成七元環(huán)，且結(jié)構(gòu)改變比較大，是一種非典型精神病藥。用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)，代謝慢，易蓄積中毒，肝腎功能不全者慎用。2位氯原子取代是活性必必需的⑤10位氮原子可用甲叉取代仍保持藥效三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類生成活性代謝物去甲丙咪嗪氟原子取代中樞抑制作用最強(qiáng)優(yōu)選第六章精神疾病治療藥鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride可看成是羰基被還原的產(chǎn)物單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）將N10更改為碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連，而保留5位硫原子的一類衍生物稱為噻噸類即硫雜蒽類。氟哌啶醇haloperidolSertralineSertraline伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥氟哌啶醇haloperidol為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小提高5羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒作用與Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥氟哌啶醇haloperidol作用與Chlorpromaz29結(jié)構(gòu)改造泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸結(jié)構(gòu)改造泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸30三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時(shí)發(fā)現(xiàn)的經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類氟哌啶醇haloperidol三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時(shí)發(fā)現(xiàn)31此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥本品的錐體外系的副作用較強(qiáng)p105氟哌啶醇haloperidol此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥本品的錐體外系的副作用較強(qiáng)32氟哌啶醇的合成氟哌啶醇的合成33產(chǎn)物又與一個(gè)4(4氯苯基)4哌啶醇脫HCl的縮合產(chǎn)物產(chǎn)物又與一個(gè)4(4氯苯基)4哌啶醇脫HCl的縮合產(chǎn)物34SAR氟原子取代中樞抑制作用最強(qiáng)酮基若被其電子等排體取代，作用減弱3個(gè)碳最好六元環(huán)堿基活性最好對(duì)位應(yīng)有取代基SAR氟原子取代中樞抑制作用最強(qiáng)酮基若被其電子等排體取代，作35二苯丁基哌啶類在結(jié)構(gòu)改造中還發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類藥物不僅是多巴胺受體阻滯劑，也是鈣離子通道的拮抗劑作用時(shí)間長(zhǎng)而廣譜如五氟利多（Penfluridol）二苯丁基哌啶類在結(jié)構(gòu)改造中還發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類藥物36可看成是羰基被還原的產(chǎn)物五氟利多（Penfluridol）可看成是羰基被還原的產(chǎn)物五氟利多（Penfluridol）37四、苯甲酰胺類藥物具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時(shí)還有止吐作用。四、苯甲酰胺類藥物具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時(shí)還有止吐38五、二苯并二氮卓類非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體中間環(huán)擴(kuò)環(huán)成七元環(huán)，且結(jié)構(gòu)改變比較大，是一種非典型精神病藥。代表藥物有氯氮平和奧氮平，錐體外系和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙副作用很輕。五、二苯并二氮卓類非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體39部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%～3%。苯環(huán)上的氯取代基羥基化用其他吸電子基取代也有效2位氯原子取代是活性必必需的10位N原子與堿性氨基間保持直鏈3碳原子作用最強(qiáng)抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體氟哌啶醇haloperidol二、5HT重?cái)z取抑制劑(SSRIs)可看成是羰基被還原的產(chǎn)物鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride2位氯原子取代是活性必必需的酮基若被其電子等排體取代，作用減弱用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)，代謝慢，易蓄積中毒，肝腎功能不全者慎用。代謝哌嗪環(huán)上的N氧化脫甲基苯環(huán)上的氯取代基羥基化硫醚化硫醚代謝物導(dǎo)致毒性，殺滅白細(xì)胞部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)代謝哌嗪環(huán)上的N氧化40第六章精神疾病治療藥優(yōu)質(zhì)課件41為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小42第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdrugs)抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍常有強(qiáng)烈的自殺傾向第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdrugs43抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性則每五位中就有一位患有抑郁。經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%～3%。

抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而44抑郁癥的機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)去甲腎上腺素（NE）5羥色胺（5HT）

抑郁癥的機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)45抗抑郁藥(antidepressantdrugs)多數(shù)是去甲基腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥，TCAs）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5HT再攝取抑制劑（SSRIs）α2腎上腺受體阻滯劑抗抑郁藥(antidepressantdrugs)多數(shù)是46一、單胺氧化酶抑制劑P112嗎氯貝胺托洛沙酮均為可逆性酶抑制劑，不良反應(yīng)輕，但體內(nèi)代謝較快。一、單胺氧化酶抑制劑P112嗎氯貝胺47二、5HT重?cái)z取抑制劑(SSRIs)氟西汀，SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。二、5HT重?cái)z取抑制劑(SSRIs)氟西汀，SSRIs的結(jié)48氟西汀Fluoxetine百憂解氟西汀Fluoxetine49結(jié)構(gòu)與化學(xué)名3苯基3（4三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽NMethyl3[4(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine結(jié)構(gòu)與化學(xué)名3苯基3（4三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽50立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強(qiáng)，R體有毒性本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子51作用與機(jī)制選擇性5羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）提高5羥