PPI在某些領(lǐng)域的臨床應(yīng)用

質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）

在某些領(lǐng)域臨床應(yīng)用

第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科

2003.30PPIs進入中國

1989omeprazole(1988)1995lansonprazole(1992)1998pantoprazole(1994)2001rabeprazole(1998)PPIs特點

GH2MPPH+K+丙谷胺雷尼替丁哌侖西平

PPI壁細胞起效快抑酸作用強維持時間長不良反應(yīng)少Rabeprazole對健康志愿者抑酸效果起效快服藥24h后使胃內(nèi)pH達4.3抑酸能力強服藥第5天24hr胃內(nèi)pH中位值達5.6抑酸維持時間長第5天胃內(nèi)pH＞4時間超過16hr者為61%安全性好長海醫(yī)院，2003(Rabeprazole，10mg，QD)RabeprezolepH=4Rabeprazole，10mg，QD第5天長海醫(yī)院，2003健康志愿者Rabeprazole，10mg，QD長海醫(yī)院，2003健康志愿者胃內(nèi)24hpH檢測pH=4酸相關(guān)疾病的治療進入劃時代

PU（各種并發(fā)癥）

GERD（RE,NERD)HperadicationStressulcer（預(yù)防及治療）PPIs的臨床應(yīng)用范圍不斷擴大

NERD治療

GERD消化道外癥狀治療

Stressulcer防治

NSAID胃腸道損傷防治在胰腺疾病防治中應(yīng)用1.PPIs對NERD的治療

NERD--nonerosiverefluxdisease--negativeendoscopicrefluxdisease

即非糜爛性反流病，有酸反流引起的GERD癥狀，但內(nèi)鏡檢查無粘膜損害和Barrett食管

，也稱為的內(nèi)鏡陰性反流病。Genval,1999非典型和有食管外表現(xiàn)者更易患有NERDNERD臨床表現(xiàn)

典型癥狀燒心、反酸非典型癥狀胸痛、吞咽困難等食管外表現(xiàn)咳嗽、咽炎、哮喘等NERD與RE比較癥狀復(fù)發(fā)癥狀的嚴重性無差別食管24hpH監(jiān)測RE:75%異常NERD:50%-66%異常對生活質(zhì)量影響（相同）長期胃酸刺激產(chǎn)生燒心、胸骨后疼痛等癥狀

抑酸治療是關(guān)鍵燒心、反酸和胸痛的相關(guān)因素-酸反流時間食管酸暴酸程度反流物的pHJoelssonB,etal.Gut.1989;30:1523-1525.SmithJL,etal.Gastroenterology.1989;96:683-689.PhilipM,etal.AJG,2002,97(6):1332-1339rabeprazole治療4周后

NERD患者癥狀的總體改善PhilipM,etal.AJG,2002,97(6):1332-1339S=癥狀復(fù)發(fā)持續(xù)維持（月）--傳統(tǒng)方案間斷（周）--間斷治療需要時服藥（天）--按需治療GERD長期治療原則Bardhanetal.BMJ1999;318:502-7NERD病人按需治療的依據(jù)半數(shù)病人一年中至少有半年不需治療復(fù)發(fā)相對少見(93%的病人復(fù)發(fā)次數(shù)少于3次)復(fù)發(fā)后短程重復(fù)治療有效按需治療對PPI的要求

快速起效用藥當(dāng)天強力抑酸盡早達到最大效果盡早緩解癥狀1GardnerJD,etal.Gastroenterology.1999;94:A2608.Abstract.2GardnerJD,etal.Gastroenterology.2000;118:A1237.Abstract.3JokubaitisL,etal.AmJGastroenterol.2000;(inPress).Abstract.胃食管反流病的處理策略對PPIs在NERD患者中長期應(yīng)用所知甚少，尚未進行不同PPIs之間療效比較的試驗。目前尚沒有證據(jù)說明PPIs在NERD中的療效存在差異。PPIs在NERD中的療效優(yōu)于安慰劑或H2RA，但其對癥狀的緩解不如RE顯著。美國胃腸病學(xué)會共識意見2002年11月胃食管反流引起呼吸道癥狀的機制迷走迷走反射vagovagalreflex呼吸道微吸入microaspiration2.PPIs對GERD食管外癥狀的療效常見的GERD消化道外癥狀耳鼻喉癥狀：如聲音嘶啞、咽球感、咽部異物感、耳痛等肺部癥狀：如哮喘、慢性咳嗽,另外還包括肺纖維化、支氣管炎、支氣管擴張等非心源性胸痛口腔：牙釉質(zhì)糜爛內(nèi)鏡檢查表現(xiàn)有ENT等消化道外癥狀患者，內(nèi)鏡檢出反流性食管炎的機率<25%（大多數(shù)為NERD）內(nèi)鏡檢查診斷敏感性不高Klinkenberg-knolEC.ScanJGasSuppl1998;225:24-28GERD所特有的喉鏡征象MichaelF.M.ClinicalPerspectives2002;5:324-328反流引起的咽炎和聲帶息肉GERD和口咽部疾病的關(guān)系1968年由Cherry和Margulies報道10％的咽部疾病病人長期咳嗽5－10％病人聲嘶25－50％病人咽部異感兒科患者中慢性咽喉氣管疾病至少59%與GERD有關(guān)GERD和肺部疾患的關(guān)系一項100,000例對照研究發(fā)現(xiàn)食管外病變發(fā)生危險性與食管炎相關(guān)：哮喘(OR=1.5)、慢性阻塞性肺部疾病(OR=1.2)、支氣管擴張(OR=1.3)以及肺炎(OR=1.2)食管24hpH監(jiān)測食管24hpH監(jiān)測是一項重要的、敏感的診斷措施有消化道外表現(xiàn)者，如有可能最好同時在咽喉部置探頭檢測Klinkenberg-knolEC.ScanJGasSuppl1998;225:24-28

對116名主訴為慢性咳嗽、反復(fù)咽喉炎、非心源性胸痛的患者行食管24hpH監(jiān)測，65.5%發(fā)現(xiàn)存在病理性胃食管反流。食管24hpH監(jiān)測陽性率比典型GERD患者低

PPI試驗PPI試驗是應(yīng)用較高劑量PPI在較短的時間內(nèi)（7天）對懷疑GERD患者進行診斷性治療，是GERD的診斷方法之一對消化道外臨床表現(xiàn)的GERD患者也有診斷價值，具體劑量方案尚無共識診斷GERD消化道外癥狀目前缺乏金標準治療

對8個RCT行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，哮喘癥狀改善與GERD治療相關(guān)，GERD治療使哮喘藥物應(yīng)用減少，但肺功能無改善。Pantoprazole40mg1/d治療6周療效觀察HabermanW.JLO1999;113:734-739PPI（omeprazole20mg2/d）對ENT癥狀的療效研究MichaelF.M.ClinicalPerspectives2002;5:324-328H2RA僅可輕-中度改善消化道外癥狀一般建議用PPI每日兩次口服、持續(xù)4月左右的治療方案PPI每日兩次口服的基礎(chǔ)上加用H2RA不能對夜間酸反流產(chǎn)生更進一步的療效PPI的總體治療效果為50%-70%MichaelF.M.ClinicalPerspectives2002;5:324-3283.PPIs對應(yīng)激性潰瘍的防治SU--機體在各種應(yīng)激狀態(tài)下，消化道黏膜發(fā)生的急性糜爛或潰瘍，出血，甚至穿孔的急性病變SU分類StressulcerCushingulcerCurlingulcer重傷危重病心理應(yīng)激等顱腦疾患重度燒傷應(yīng)激對胃腸道的影響消化道功能障礙上消化道黏膜病變（應(yīng)激性潰瘍）SU發(fā)生機制神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)胃粘膜保護機制削弱胃粘膜損傷因素作用增強

多因素綜合作用的結(jié)果胃酸在SU發(fā)生中的作用應(yīng)激時胃酸逆流增加黏膜處理酸能力減弱清除或抑制胃酸分泌可防治SU應(yīng)激時－胃酸損傷作用增強積極治療原發(fā)病，去除應(yīng)激源保持胃內(nèi)pH>4穩(wěn)定胃內(nèi)粘膜和粘液屏障預(yù)防SU及出血su重在預(yù)防SU并發(fā)消化道出血的治療

維持有效血容量（輸血、補液）

迅速提高胃內(nèi)pH，使之6.0

止血及防止再出血SU治療的關(guān)鍵不同pH下血小板的聚集率GreenFW,etal,1978血小板聚集率(%)01324770204060801007.36.86.15.9pH與人胃蛋白酶活性

pH1

4

之間有兩個最適pH，

可溶解纖維蛋白血栓

pH=4

時活性明顯降低

pH>6

時活性完全喪失AdaptedfromBerstad1970020406080100胃蛋白酶最大活性

%1234胃液pH在酸性環(huán)境中胃蛋白酶增強血小板解聚**將胃內(nèi)pH僅提高到4以上仍不夠理想雷貝拉唑胃內(nèi)酸度(mmol/L)第1天：正常人平均胃內(nèi)酸度WilliamsMP,etal.AlimentPharmacolTher.1998;12:1079-1089.時間9080706050403020100800120016002000240004000800BCLTSN雷貝拉唑奧美拉唑安慰劑0N=23雷貝拉唑快速抑制胃酸分泌020406080基線值第1天第2天第3天24小時胃內(nèi)pH>3的時間百分比*p<0.01***雷貝拉唑10mg蘭索拉唑30mg奧美拉唑20mgSaitohetal.AGA,May2000SanDiego%4.PPIs對NSAID胃腸道

損傷防治非甾體類抗炎藥有效的鎮(zhèn)痛及抗炎藥物世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用每年超過10億張?zhí)幏酱罅糠翘幏接盟帲∣TCD）

每年消耗20億美元以上NSAIDs:nonsteroidalanti-inflammatorydrugsFosslienE.AnnClinLabSci1998;28:67-81NSAIDs的臨床應(yīng)用日趨廣泛短期：－各種疼痛及圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛長期：肌肉骨骼疾病

－類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎－骨關(guān)節(jié)炎阿斯匹林：預(yù)防心肌梗塞及不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作預(yù)防結(jié)腸癌？流行病學(xué)服用NSAIDs患者50％常見胃粘膜糜爛胃潰瘍：10～30％20～30％潰瘍出血

小劑量阿斯匹林：PU發(fā)生率29%LaineL.GastrointestEndoscClinNAm1996;6:489-504KurataJH,etal.JFanPract1997;45:227-35美國因NSAIDs胃病住院：20,000/年因NSAIDs致死：20,000/年英國上消化道急癥入院：65,000/年12,000緣于NSAIDs2230死亡流行病學(xué)FosslienE.AnnClinLabSci1998;28:67-81

1156例PU并發(fā)出血誘因分析

魏紹華等.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報1998;19:495-6NSAIDs胃病臨床表現(xiàn)；常發(fā)生于治療初期上消化道粘膜層，多見于老年人胃鏡所見：粘膜彌漫性紅斑，糜爛，潰瘍及微出血灶出血可能為最早表現(xiàn)無疼痛?高危因素年齡

65歲：UGIB最密切因素既往消化性潰瘍或并發(fā)癥史大劑量，聯(lián)合服用NSAIDs短期（

3月）應(yīng)用同時服用激素頻繁換用不同NSAIDs藥NSAIDs合用小劑量阿斯匹林NSAIDs胃腸道損傷的防治藥物本身新型制劑，非酸性NSAIDs及前體藥等補充外源性前列腺素H2受體阻滯劑及PPIs局部粘膜保護劑米索前列醇——唯一具有預(yù)防效應(yīng)的藥物？顯著減輕NSAIDs性胃損害，危險性↓40％隨機對照試驗，9,000例患者嚴重不良反應(yīng)：米索前列醇組0.567％胃腸道副作用：40～60％效價比低NSAIDs胃腸道損傷的防治SilversteinFE,etal.AnnInternMed1995;123胃酸，非主導(dǎo)因素，而是在粘膜受損的基礎(chǔ)上起著加重與惡化作用抑制胃酸分泌可防止NSAIDs治療中潰瘍的發(fā)生

研究發(fā)現(xiàn)：給予PPI(OME)每日20mg連續(xù)3-6月PU的發(fā)生率降低了71%和78%，PPI能防止?jié)兊陌l(fā)生，療效優(yōu)于H2-RA

NSAIDs胃腸道損傷的防治（APDW2001）不同藥物對NSAIDs所致潰瘍的治療YeomansND.AmJMed1998;104(3A):56S-61S預(yù)防NSAIDs引起胃、十二指腸潰瘍薈萃分析PPI和雙倍劑量的H2RA均可降低胃、十二指腸潰瘍發(fā)生的危險標準劑量的H2RA只能降低十二指腸潰瘍發(fā)生的危險副作用較米索前列醇少PPI對NSAIDs引起胃潰瘍的預(yù)防作用RostomA,etalCochraneDatabaseSystRev2002,4:CD002296即使在NSAIDs持續(xù)應(yīng)用的情況下，PPI也能很快愈合NSAIDs引起的潰瘍潰瘍愈合后仍需服用NSAIDs者，同時服用

PPI有很好預(yù)防作用，使再發(fā)危險性降低60%-80%YeomansND.JGH2002;17:488-494PPI對NSAIDs引起胃潰瘍的預(yù)防作用

5.PPIs在胰腺疾病防治中的應(yīng)用

（1）PPIs對ERCP后

胰腺炎預(yù)防

ERCP技術(shù)ERCP仍是消化內(nèi)鏡中最難的一種操作ERCP仍是并發(fā)癥發(fā)生率最高的一種操作總發(fā)生率：5％～10％死亡率：0.5%～1%并發(fā)癥的發(fā)生并非是醫(yī)生所能控制的發(fā)生率仍較高（Cotton,1991Freeman,1996Rabenstein,1998）ERCP術(shù)后胰腺炎(PEP)的定義ERCP術(shù)后病人腹痛持續(xù)>24h血淀粉酶超過正常水平3倍以上PEP的發(fā)生率為1.3%-6.7%10%的PEP病人會發(fā)展為SAP國內(nèi)ERCP并發(fā)癥發(fā)生情況并發(fā)癥例數(shù)發(fā)生率（％）輕型胰腺炎880.76重型胰腺炎40.04膽道感染360.31出血320.28穿孔90.08結(jié)石及取石籃嵌頓40.04藥物過敏反應(yīng)30.03其他20.02診斷性92/90751.01治療性86/25103.45總計178/115851.54（長海醫(yī)院1977.1~2002.8.31,ERCP11585例次）國內(nèi)ERCP并發(fā)癥發(fā)生情況死亡：7例（0.043％）重型胰腺炎2例感染3例穿孔1例其他1例文獻復(fù)習(xí)（1995~1999）ERCP并發(fā)癥文獻：29篇總并發(fā)癥發(fā)生率：1％～15％死亡率：0～0.05％（長海醫(yī)院1977.1~2002.8.31,ERCP11585例次）國外ERCP并發(fā)癥發(fā)生情況并發(fā)癥發(fā)生率（％）胰腺炎3.8膽道感染2.1出血