上海藥檢所-謝沐風(fēng)講義(更新版)

謝沐風(fēng)上海市食品藥品檢驗(yàn)所xiemufeng@1、對(duì)立卷審查技術(shù)要點(diǎn)的點(diǎn)評(píng)與解讀2、仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)3、普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則解析4、仿制藥研發(fā)中溶出度研究思路與控制策略請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會(huì)等)

謝謝您的配合！本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長(zhǎng)史的融合★

1990年~1998年

本科（5年）+碩士研究生

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1998年~至今在上海市藥品檢驗(yàn)所工作至今

經(jīng)歷了“1998年~2002年強(qiáng)仿期”和“2002~2006仿制藥瘋狂期”

十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內(nèi)幕……

在2003年赴日本進(jìn)修前，對(duì)國(guó)內(nèi)仿制藥研發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對(duì)其中的核心技術(shù)要素找不到科學(xué)合理的答案。

帶著太多的疑問(wèn)踏上了征途……★

2003年8月~2004年2月承蒙單位領(lǐng)導(dǎo)厚愛(ài)、公派赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國(guó)家藥品檢驗(yàn)所）進(jìn)修，主要收獲如下：

(1)通過(guò)翻閱該國(guó)仿制藥與創(chuàng)新藥申報(bào)資料，并在老師指導(dǎo)下，掌握了技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)與審評(píng)“門(mén)檻”，知曉了我國(guó)仿制藥審評(píng)中存在的一些技術(shù)缺失……

（引申至技術(shù)門(mén)檻與批準(zhǔn)數(shù)量的關(guān)系）

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如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求★

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連續(xù)三批、每批10萬(wàn)片。

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在有針對(duì)性的溶出度試驗(yàn)條件下，批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致（再輔以有關(guān)物質(zhì)的“錦上添花”）

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今后市場(chǎng)抽查只抽“多條溶出曲線”(2)掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)與檢測(cè)方法，即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來(lái)，也可以檢驗(yàn)出來(lái)。關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測(cè)法/檢測(cè)指標(biāo)能否“一針見(jiàn)血、切中要害”，這也是我們藥檢人員工作中應(yīng)不懈追求的挑戰(zhàn)！

從而指導(dǎo)我們?nèi)绾胃茖W(xué)有效地開(kāi)展工作

（口服固體制劑關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)——多條溶出曲線）

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片劑/硬膠囊

：多條溶出曲線/釋放曲線、崩解時(shí)限（如需要）、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、硬度/脆碎度。

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注射用粉末：

(1)表面層次指標(biāo)：有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清度、水分、pH值、無(wú)菌、熱原/內(nèi)毒素和不溶性微粒等。

(2)深層次指標(biāo)：粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流變學(xué)特性等→復(fù)溶/溶解時(shí)間列舉各劑型關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)(3)其時(shí)恰逢該國(guó)《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》如火如荼開(kāi)展，師從該項(xiàng)工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度技術(shù)理念與應(yīng)用。

該國(guó)彼時(shí)情況與我國(guó)現(xiàn)今極為相似，日本采用“體外多條溶出曲線對(duì)已上市口服固體制劑進(jìn)行了與原研品一致性的再評(píng)價(jià)工作”。

（該國(guó)注射劑仿制藥很少，無(wú)必要進(jìn)行）。(4)系統(tǒng)學(xué)習(xí)了《ICHQ系列指導(dǎo)原則》

該系列《指導(dǎo)原則》是本行業(yè)的精髓與核心，可謂“武林秘籍”和“葵花寶典”，如能融會(huì)貫通、舉一反三，定可成為業(yè)內(nèi)研發(fā)高手！

回國(guó)后所做的主要工作：一、撰寫(xiě)了多篇藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)文章（主要為溶出度

文章），在國(guó)內(nèi)率先提出“采用體外多條溶出

曲線進(jìn)行口服固體制劑研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)”的

理念和觀點(diǎn)。

二、2009年伊始，在國(guó)內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站——丁香園

開(kāi)辦了“溶出度研究”專欄；其上文章迄今為止

已成為國(guó)內(nèi)做口服固體制劑仿制藥研發(fā)的《必

讀手冊(cè)》。三、2009年5月起，擔(dān)任國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

市場(chǎng)監(jiān)督辦公室顧問(wèn)，在“全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)

工作”中全面引入了體外多條溶出曲線這一檢

測(cè)手段，收到顯著效果。

四、2010年，為國(guó)家藥品審評(píng)中心翻譯了《日本

橙皮書(shū)——

近700個(gè)品種的溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)》。

五、2012年6月起，作為專家組成員參與到國(guó)家仿

制藥一致性評(píng)價(jià)工作中。負(fù)責(zé)撰寫(xiě)《如何測(cè)得

原研品多條特征溶出曲線指導(dǎo)原則》和《如何比

較仿制制劑與原研制劑體外溶出曲線指導(dǎo)原則》

以及各品種具體測(cè)定法。本人體會(huì)●

工作中一定要注重思考，帶著問(wèn)題去學(xué)習(xí)、有的放矢地去攻讀，多查文獻(xiàn)、多領(lǐng)會(huì)，日積月累、潛移默化之中就會(huì)水到渠成、瓜熟蒂落！

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思維要開(kāi)放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。

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研發(fā)人員的思路與方向極為重要。大量的交流令我深感：由于方向性錯(cuò)誤、固有概念性錯(cuò)誤、固有思維的局限，導(dǎo)致許多人力、物力、財(cái)力與時(shí)間的浪費(fèi)！1、對(duì)《立卷審查》技術(shù)要點(diǎn)的點(diǎn)評(píng)與解讀如何驗(yàn)證是否存在超過(guò)原料藥鑒定限的漏檢雜質(zhì)●

對(duì)于包裹于主成分峰的雜質(zhì)，一般可通過(guò)二極管陣列檢測(cè)器（DAD）探明；●對(duì)于“逸出”于所建色譜條件以外的雜質(zhì)，可通過(guò)至少兩法測(cè)定主成分含量、觀測(cè)結(jié)果是否“殊途同歸”的辦法予以探明；●自會(huì)在其后樣品的檢測(cè)中顯現(xiàn)出來(lái)?！駥?duì)于含量不斷增加的雜質(zhì)，自會(huì)在穩(wěn)定性考核（加速和長(zhǎng)期）試驗(yàn)中“主成分含量下降量與總雜質(zhì)增加量間相輔相成性上體現(xiàn)出來(lái)，此時(shí)再著手亦不遲。

實(shí)際工作中，出現(xiàn)以上4種情形的概率均是極少的，因我國(guó)合成高手實(shí)在太多！深度解讀探求藥物內(nèi)在穩(wěn)定性的四級(jí)”手段”（按由弱到強(qiáng)順序）(1)長(zhǎng)期試驗(yàn)（包括中間試驗(yàn)）(2)加速試驗(yàn)（重中之重、不可或缺?。?/p>

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雜質(zhì)研究的全面性與完善性

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制劑處方篩選與工藝合理性評(píng)價(jià)

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制劑包裝的合理性

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其他諸多方面……(3)影響因素試驗(yàn)（現(xiàn)在還要求30天了）(4)強(qiáng)破壞試驗(yàn)客觀理解影響因素試驗(yàn)和強(qiáng)破壞試驗(yàn)的作用(1)

是期望通過(guò)較為激烈外界刺激來(lái)洞悉藥物易受何條件影響、發(fā)生降解或質(zhì)變，從而在藥物生產(chǎn)、包裝、貯藏、運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)上規(guī)避掉該條件，以保證藥物在效期內(nèi)的質(zhì)量穩(wěn)定性

(2)

保證在遭遇不知情的某極端條件時(shí)、即便產(chǎn)生雜質(zhì)也能保證被檢出。

(3)

因此絕對(duì)無(wú)需研究該兩條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)，僅驗(yàn)證分離度即可。強(qiáng)破壞試驗(yàn)的意義★

研究主成分的雜質(zhì)譜、有可能的降解途徑

和

幫助建立有關(guān)物質(zhì)測(cè)定法。

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可知曉主成分易受何條件影響，從而來(lái)指導(dǎo)處方開(kāi)發(fā)與工藝設(shè)計(jì)，預(yù)防雜質(zhì)生成。如易受熱降解，則濕法制粒應(yīng)被排除，而采用干法制粒。（這才是該試驗(yàn)的最大用處）

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雜質(zhì)產(chǎn)生5~15%最佳。強(qiáng)破壞試驗(yàn)的深度剖析★

對(duì)該理念產(chǎn)生的歷史背景……

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試驗(yàn)結(jié)論：基本上沒(méi)有推翻既有色譜條件，實(shí)際是……

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破壞方法：沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)定、自己看著辦……

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一定要賦予二極管陣列檢測(cè)器檢測(cè)主峰純度的測(cè)定……

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如何應(yīng)答“物料平衡/質(zhì)量守恒”要求。（該試驗(yàn)理念與14號(hào)資料穩(wěn)定性考核中的“含量與有關(guān)物質(zhì)變化應(yīng)相輔相成”理念是不一致的，所以不應(yīng)強(qiáng)求）摘自“有關(guān)物質(zhì)的研究與新藥注冊(cè)”一文——CDE陳震老師發(fā)表于《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2010,11期》

在破壞試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注物料平衡情況，但是由于降解產(chǎn)物和主藥的響應(yīng)可能存在差異或降解產(chǎn)物無(wú)法被檢出、降解產(chǎn)物可能進(jìn)一步降解以及存在多條降解途徑等因素，物料不平衡的現(xiàn)象還是較為常見(jiàn)的。方法學(xué)驗(yàn)證的核心與實(shí)質(zhì)是什么——方法學(xué)驗(yàn)證分為兩部分：確定試驗(yàn)各參數(shù)的思考過(guò)程與試驗(yàn)結(jié)果，即測(cè)定法各參數(shù)是如何確定的？資料中應(yīng)逐一詳盡說(shuō)明。這才是分析技術(shù)的體現(xiàn)！

確定后的方法學(xué)驗(yàn)證，這幾乎沒(méi)有不好的，這不是高科技，都是走形式~摘自“有關(guān)物質(zhì)的研究與新藥注冊(cè)”一文——CDE陳震老師發(fā)表于《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2010,41(11)》

分析方法的建立包括分離檢測(cè)條件的篩選和優(yōu)化、方法的驗(yàn)證兩個(gè)方面的研究工作。需要注意的是，方法驗(yàn)證工作是在檢查方法確定后開(kāi)展的，其目的是證明采用的方法適用于相應(yīng)檢測(cè)要求，檢查方法的篩選優(yōu)化研究不能代替方法的驗(yàn)證工作，盡管二者的部分研究?jī)?nèi)容有交叉（如有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)中供試品溶液濃度的確立驗(yàn)證過(guò)程，就與方法學(xué)驗(yàn)證中的最低檢出限和最低定量限息息相關(guān)）。本人舉例說(shuō)明：有關(guān)物質(zhì)測(cè)定時(shí)供試品溶液濃度確定法各溶液備注濃度倍數(shù)關(guān)系相當(dāng)于供試品溶液最大進(jìn)樣/點(diǎn)樣量隨著濃度增加，峰面積不再（呈線性）增加，或峰形極端惡化/或斑點(diǎn)嚴(yán)重拖尾甚至斷腰0.5mg/ml（第6級(jí)）50000倍供試品溶液0.2mg/ml（第5級(jí)）20000倍100%1.0%自身對(duì)照液2μg/ml（第4級(jí)）200倍1.0%報(bào)告限制劑一般為0.1%0.2μg/ml（第3級(jí)）20倍0.1%最低定量限一般為最低檢出限的3~5倍，且不得大于報(bào)告限0.05μg/ml（第2級(jí)）5倍最低檢出限無(wú)需按信噪比3倍推算，采用直接測(cè)定法即可0.01μg/ml（第1級(jí)）1倍0.005%那么，原研制劑什么樣的溶出曲線才是

(1)有區(qū)分力、(2)有體內(nèi)外相關(guān)性呢？如去驗(yàn)證，對(duì)于仿制藥企業(yè)可能會(huì)勞民傷財(cái)。為此，根據(jù)最具制劑難度的五大類藥物，本人給出直截了當(dāng)?shù)那€形態(tài)，這些溶出曲線都是針對(duì)大量已上市的此類原研制劑和本人在日本學(xué)習(xí)體會(huì)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)所得。

這些曲線已基本包括以上2點(diǎn)！

pH1.0介質(zhì)釋放太快、沒(méi)有區(qū)分力

pH6.8介質(zhì)釋放太快、沒(méi)有區(qū)分力

pH3.0介質(zhì)、45-60min達(dá)到85%以上，釋放速度適中。

pH4.5介質(zhì)、90-120min達(dá)到85%以上，釋放速度適中。(1)pH值依賴性藥物制劑（50rpm）如沒(méi)有一條曲線能在45~120min達(dá)到85%，則可適當(dāng)放寬試驗(yàn)條件（以原研制劑樣品批內(nèi)/批間精密度為準(zhǔn)，加大轉(zhuǎn)速或加入低濃度表面活性劑）、且無(wú)突釋和拐點(diǎn)，這樣的曲線通常被認(rèn)為是最具體內(nèi)外相關(guān)性，也是最理想的曲線。(2)難溶性藥物制劑（50rpm）(3)緩控釋制劑如緩控釋仿制制劑的制劑機(jī)理與原研制劑不同、則無(wú)需強(qiáng)求體外溶出行為一致。此時(shí)，只能通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人體預(yù)BE實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證仿制制劑處方與工藝的合理性，但耗資將很大！■歐美與我國(guó)允許“殊途同歸”■日本要求制劑機(jī)理必須一致，因BE實(shí)驗(yàn)不是金標(biāo)準(zhǔn)、存在嚴(yán)重不足pH1.2(槳板法/50rpm)、測(cè)試2h(3)緩控釋制劑：前提/制劑機(jī)理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實(shí)例（★共9個(gè)條件均需一致★）pH5.0(槳板法/50rpm)、測(cè)試4hpH7.5(槳板法/50rpm)、測(cè)試22h(3)緩控釋制劑：前提/制劑機(jī)理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實(shí)例水(槳板法/50rpm)、測(cè)試5hpH7.5+1.0%吐溫-80(槳板法/50rpm)、測(cè)試12h(3)緩控釋制劑：前提/制劑機(jī)理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實(shí)例pH7.5(槳板法/100rpm)、測(cè)試12h(3)緩控釋制劑：前提/制劑機(jī)理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實(shí)例pH7.5(槳板法/200rpm)、測(cè)試6hpH7.5(籃法/100rpm)、測(cè)試14h(3)緩控釋制劑：前提/制劑機(jī)理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實(shí)例pH7.5(籃法/200rpm)、測(cè)試12h☆為防止劑量?jī)A瀉（dose-dumping）現(xiàn)象發(fā)生

<日本>

在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加100或200

轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加pH6.0溶出介質(zhì)稀釋5倍后的比對(duì)研究。

<美國(guó)>

在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加5%、20%和

40%有機(jī)溶劑溶出介質(zhì)測(cè)定比對(duì)。

→觀測(cè)仿制制劑能否像原研制劑那樣“收放自如”?。?！

<我國(guó)>

已上市緩控釋制劑易發(fā)生“劑量?jī)A瀉現(xiàn)象”。體外溶出曲線比對(duì)的附加要求(Ⅱ)、彌補(bǔ)BE試驗(yàn)不足某一原研制劑

添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線某一仿制制劑

添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線紅色為原研制劑；藍(lán)色為仿制制劑

應(yīng)同緩控釋制劑：在各轉(zhuǎn)速下/各介質(zhì)中均應(yīng)進(jìn)行比較（還要附加“劑量?jī)A瀉試驗(yàn)”和“添加消化酶試驗(yàn)”），且均應(yīng)與原研制劑溶出行為一致，以最大限度地保障臨床用藥有效性和安全性。溶出度工作量確實(shí)較大，但值得且應(yīng)該！(4)治療窗狹窄藥物制劑酸性介質(zhì)(100rpm)pH6.8介質(zhì)(50rpm)

請(qǐng)注意：延遲釋放！(5)腸溶制劑

pH6.0介質(zhì)(50rpm)pH6.0介質(zhì)(100rpm)

請(qǐng)注意：延遲釋放！

請(qǐng)注意：延遲釋放！（5）

腸溶制劑發(fā)達(dá)國(guó)家向非發(fā)達(dá)國(guó)家“發(fā)射的三枚煙霧彈”●一枚是有關(guān)物質(zhì)：目的為引入歧途。●另一枚是溶出度：往往韜光養(yǎng)晦、瞞天過(guò)海。因?yàn)檫@是最為核心的評(píng)價(jià)法：不會(huì)評(píng)價(jià)，就不知做出來(lái)的“饅頭是死面疙瘩還是五星級(jí)饅頭”；只有會(huì)科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)，才能做出與原研制劑一致的高品質(zhì)仿制藥來(lái)，即通常所講的“標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力”！●潛在雜質(zhì)/基因毒性雜質(zhì)（還有金屬雜質(zhì)）：我們研究時(shí)一定要把握好“度”，不要陷入疑神疑鬼、無(wú)窮無(wú)盡境地中！舉例：鹽酸普拉克索片（規(guī)格0.25mg）的仿制進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：梯度洗脫、3個(gè)波長(zhǎng)、12個(gè)代號(hào)雜質(zhì)（且分別有校正因子、相對(duì)保留時(shí)間等。完全是“煙霧彈”?。?。

研發(fā)的最高境界“有所為有所不不為、絕非使蠻勁兒和軸勁兒”，呵呵~~本行業(yè)的“四高性”（高利潤(rùn)、高附加值、高科技、高端制造業(yè)）決定了：★全世界都公開(kāi)的就一定不是高科技，看不著的才是高科技?！锼?，很多品種的各國(guó)藥典、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等收載的檢測(cè)法要么是“煙霧彈（有關(guān)物質(zhì)）”、要么就是“韜光養(yǎng)晦、瞞天過(guò)海（溶出度試驗(yàn)）”（詳細(xì)講述，并列舉品種案例）★因此，我們決不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自大，一定要獲取數(shù)批原研制劑樣品，隨后深度剖析與解讀其關(guān)鍵指標(biāo)，如此才能科學(xué)合理地指導(dǎo)自我仿制藥的研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)。

ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)研究的報(bào)告限要求報(bào)告限就是最小峰面積的設(shè)定：即小于該限度的雜質(zhì)，沒(méi)有任何研究?jī)r(jià)值，所以無(wú)需積分。

這是雜質(zhì)研究的“度-1”！主成分每日攝入量報(bào)告限(%)＞1g0.05%≤1g0.1%

ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)研究的鑒定限要求解讀：小于該限度值的雜質(zhì)無(wú)需鑒定結(jié)構(gòu)，因含量介于報(bào)告限~鑒定限的雜質(zhì)對(duì)于臨床而言不會(huì)帶來(lái)任何安全性問(wèn)題，故無(wú)需再做深入研究。

●這是雜質(zhì)研究的“度-2”

●主成分每日攝入量鑒定限＞2g0.1%或2mg/日（取低者）100mg~2g0.2%或2mg/日（取低者）10mg~100mg0.2%或2mg/日（取低者）1~10mg0.5%或20μg/日（取低者）＜1mg1.0%或5μg/日（取低者）

ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)研究的限度要求解讀：超過(guò)該限度值的雜質(zhì)必須對(duì)其進(jìn)行毒理研究，以確定此種給藥途徑時(shí)該雜質(zhì)對(duì)于臨床的限度值。對(duì)于仿制藥研發(fā)，與原研制劑共有的降解雜質(zhì)限度借鑒既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即可。主成分每日攝入量界定限(%)＞2g0.15%100mg~2g0.2%或3mg/日（取低者）10mg~100mg0.5%或200μg/日（取低者）1~10mg1.0%或50μg/日（取低者）＜1mg1.0%或50μg/日（取低者）

ICH對(duì)原料藥中雜質(zhì)研究的限度要求每日主成分最大劑量報(bào)告閾值鑒定閾值界定閾值≤2g/天0.05％0.10％或1.0mg/天（取低者）0.15％或1.0mg/天（取低者）＞2/天0.03％0.05％0.05％引申至：極小規(guī)格制劑→雜質(zhì)絕對(duì)值含量已至極微量級(jí)；無(wú)論何種給藥途徑，這些雜質(zhì)的存在均不會(huì)帶來(lái)任何安全性問(wèn)題，故無(wú)需研究，包括殘留溶劑、熾灼殘?jiān)纫幌盗须s質(zhì)。（要有“有所為有所不為”的思想意識(shí)?。┰兄苿半s質(zhì)譜”測(cè)定結(jié)果ABCD★雜質(zhì)A不斷增加：0.15%→0.50%（限度0.7%）

★雜質(zhì)B不斷增加：0.20%→0.68%（限度1.0%）

★雜質(zhì)C不增加：始終保持在0.43%→0.45%

★雜質(zhì)D不增加：始終保持在0.06%→0.07%仿制原料藥和仿制制劑“雜質(zhì)譜”測(cè)定結(jié)果★雜質(zhì)A不斷增加：0.12%→0.48%（限度0.7%）

★雜質(zhì)B不斷增加：0.18%→0.66%（限度1.0%）

★雜質(zhì)C不增加：始終保持在0.41%→0.43%

★雜質(zhì)D不增加：未檢出?！镫s質(zhì)E不增加：著重講述……。

★雜質(zhì)F增加：著重講述……。★

法國(guó)人樂(lè)了，因?yàn)橹袊?guó)人到法國(guó)旅游，基本不看名勝古

跡，一味購(gòu)買(mǎi)奢侈品，讓法國(guó)人賺得盆滿缽滿；★英國(guó)人樂(lè)了，因中國(guó)藥品研發(fā)人員爭(zhēng)前恐后去該國(guó)藥典

會(huì)購(gòu)買(mǎi)雜質(zhì)對(duì)照品，雖價(jià)格遠(yuǎn)高黃金，但仍樂(lè)此不疲；★美國(guó)人也樂(lè)了，因?yàn)橹袊?guó)藥品研發(fā)人員為研究雜質(zhì)，花

費(fèi)幾十萬(wàn)、甚至數(shù)百萬(wàn)去購(gòu)買(mǎi)一臺(tái)美國(guó)造分析儀器，讓

他們移花接木地發(fā)大財(cái)~★而國(guó)人仍在苦悶中：為什么拿出愚公移山的精神與雜質(zhì)

死磕，結(jié)果研制出來(lái)的部分仿制藥對(duì)于部分患者的臨床

療效還是與原研藥有差距，無(wú)法獲得醫(yī)生與患者認(rèn)可？有這樣一個(gè)段子——從宏觀講述雜質(zhì)對(duì)于臨床的意義●口服固體制劑僅是“錦上添花”：若主成分尚未吸收，遑論那0.5%雜質(zhì)；解決主要矛盾后再來(lái)研究雜質(zhì)。故“雜質(zhì)不是高科技，生物利用度才是高科技”。從宏觀講述雜質(zhì)對(duì)于臨床的意義●靜脈滴注注射劑不良反應(yīng)與雜質(zhì)基本無(wú)關(guān)（有點(diǎn)兒“顛覆”，呵呵~~，詳細(xì)講述……）世界衛(wèi)生組織N年前就已指出“能吃藥不打針，能打針不輸液”的用藥原則，蓋因“是藥三分毒”，藥物（系指主成分）是把“雙刃劍”，即有七分優(yōu)點(diǎn)、三分缺點(diǎn)，……2012年本人看到媒體報(bào)道：

挪威人?，敗じ窭锷凇吨袊?guó)日?qǐng)?bào)》撰文，

講述自己在中國(guó)的經(jīng)歷：我生病了，被人帶到醫(yī)院以便打點(diǎn)滴。打點(diǎn)滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點(diǎn)滴；而在中國(guó)，得個(gè)感冒都要打點(diǎn)滴，還不止1瓶液體，而是5瓶以上。MyGod!部分媒體報(bào)道（詳見(jiàn)所附資料……）1、過(guò)度醫(yī)療探因：患者熱衷輸液醫(yī)院搞創(chuàng)收（來(lái)自2014年01月09日17:29央視新聞）2、靜脈點(diǎn)滴大國(guó)之殤：高利潤(rùn)與高風(fēng)險(xiǎn)（來(lái)自21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道2013-09-06）

對(duì)看起來(lái)與藥物有關(guān)的較常見(jiàn)不良事件，以下因素與這些事件關(guān)系較為密切：★劑量★