臨床循證研究的方法學(xué)(第五講 科學(xué)估算樣本量)赤峰第二醫(yī)院劉春玲

第五講科學(xué)估算樣本量臨床循證研究的方法學(xué)赤峰第二醫(yī)院科研科劉春玲（第十七章）科學(xué)估算樣本量概述基于數(shù)值變量資料的樣本量估計基于無序分類資料的樣本量估計其他常見類型的樣本量估計41232樣本量（Sample）的估計是臨床研究科學(xué)設(shè)計的重要內(nèi)容?？芍貜?fù)性原則，是指任何科學(xué)研究必須遵守的原則，其目的是要排除偶然因素的影響，得出科學(xué)的、真實(shí)的、規(guī)律性的結(jié)論。第一節(jié)概述3為什么要估算樣本量？理論上，驗(yàn)證某一干預(yù)措施與對照之間的差異，樣本量越大，試驗(yàn)結(jié)果越接近于真實(shí)值，即結(jié)果越可靠。大樣本試驗(yàn)還有助于探討亞組療效，發(fā)現(xiàn)罕見結(jié)局。臨床試驗(yàn)報告中有無預(yù)先的樣本量估計是評價試驗(yàn)質(zhì)量的重要依據(jù)之一。44試驗(yàn)樣本量過小，無論試驗(yàn)結(jié)果是否存在差異，均不能排除因機(jī)遇（隨機(jī)誤差）造成的假陽性或假陰性錯誤。樣本量過少：結(jié)果不穩(wěn)定，檢驗(yàn)效能過低，結(jié)論缺乏充分依據(jù)。樣本量過大：增加臨床研究難度，造成人力、無力、時間和經(jīng)濟(jì)上的浪費(fèi)，倫理問題，一些臨床意義不大的微弱療效最終也可能會出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。55估計樣本含量的目的：在保證某個臨床試驗(yàn)/臨床研究的結(jié)論具有一定科學(xué)性、真實(shí)性和可靠性前提下，確定某研究所需的最小觀察樣本量。61.1、樣本估量的基本條件在各種臨床科研設(shè)計方法的樣本含量估計中，需要事先確定的參數(shù)有：1、I型錯誤率α。即假設(shè)檢驗(yàn)出假陽性結(jié)果的發(fā)生概率2、II型錯誤率β。即假設(shè)檢驗(yàn)出假陰性結(jié)果的發(fā)生概率3、擬檢出的最小效應(yīng)量（容許誤差或差值）δ，一般通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)或預(yù)試驗(yàn)，在設(shè)計之初由研究者根據(jù)研究目的和專業(yè)知識加以確定。4、總體標(biāo)準(zhǔn)差σ或總體率π。一般通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)或預(yù)試驗(yàn)，亦可作合理的假設(shè)得到。若終點(diǎn)指標(biāo)為數(shù)值變量時，需要研究者確定總體標(biāo)準(zhǔn)差σ。若終點(diǎn)指標(biāo)為分類變量時，有時需要研究者確定總體率π。7（1）確定I型錯誤率α所有樣本含量估計公式中，都需要uα的值，研究者確定檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）的大小后，查表得uα值。α有單側(cè)與雙側(cè)之分，單側(cè)α的uα小于雙側(cè)uα值，所以按單側(cè)計算的樣本量小于雙側(cè)。α越小所需樣本量越大，反之越小，一般取α≤0.058（2）確定II型錯誤率β樣本含量計算中，需要uα的值，即研究者確定β大小后，查表的uα值。確定β大小，主要是要確定檢驗(yàn)效能（Power），用1-β表示其概率的大小，檢驗(yàn)效能是指總體間確有差別時，假設(shè)檢驗(yàn)?zāi)馨l(fā)現(xiàn)這種差別的能力大小。β為第二類誤差的概率，β值越小，檢驗(yàn)效率越高，所需樣本量也就越大，通常β=0.1或β=0.2。一般認(rèn)為檢驗(yàn)效率不能小于0.7。9（3）確定容許誤差或差值δ即有臨床意義或研究意義的最小差值。若為數(shù)值變量時，δ可為有臨床意義的均數(shù)差值、實(shí)驗(yàn)前后之差等。若為分類資料，δ可為有臨床意義的有效率、患病率等率之差。10（4）確定總體標(biāo)準(zhǔn)差σ或總體率π若研究的終點(diǎn)指標(biāo)為數(shù)值變量時，總體標(biāo)準(zhǔn)差σ為估計樣本含量所必須的條件。若研究的終點(diǎn)指標(biāo)為分類變量時，有時，總體率π為估計樣本含量條件。若總體標(biāo)準(zhǔn)差σ和總體率π，常常通過文獻(xiàn)檢索、預(yù)試驗(yàn)或?qū)ρ芯孔鞒龊侠淼募僭O(shè)來獲得。11除了基本量估算的基本條件（基本要素）。進(jìn)一步結(jié)合研究目的、指標(biāo)性質(zhì)、假設(shè)檢驗(yàn)類型及單雙側(cè)檢驗(yàn)等加以靈活運(yùn)用。假設(shè)檢驗(yàn)類型不同，樣本量也有所變化。如臨床試驗(yàn)中兩組率或均數(shù)進(jìn)行比較，檢驗(yàn)?zāi)康目煞譃轱@著性檢驗(yàn)、優(yōu)效檢驗(yàn)、非劣效檢驗(yàn)和等價性檢驗(yàn)。121.2.樣本量估計的注意事項(xiàng)1、根據(jù)研究目的，嚴(yán)格選擇估算樣本含量的方法，如單、雙側(cè)不同，估計參數(shù)與假設(shè)檢驗(yàn)不同，一般假設(shè)檢驗(yàn)與等價檢驗(yàn)不同，樣本率超過與位于0.3-0.7（0.2-0.8）范圍不同，t檢驗(yàn)與u檢驗(yàn)不同等。132、考慮統(tǒng)計方法樣本量的估計還要與以后將要使用的統(tǒng)計方法的條件相結(jié)合。如單因素分析、相關(guān)與回歸、多因素分析等。目前樣本含量估計的公式計算主要針對單因素分析，而多因素分析的例數(shù)估計請參考有關(guān)書籍143.樣本來源的可行性和可及性特別是考慮有無人力、時間和經(jīng)費(fèi)等方面的限制。154.容許誤差值δ的約定在計算樣本含量之前，一定要明確欲檢測有臨床意義的值/差值及其表達(dá)方式。容許誤差值δ既可為置信區(qū)間的1/2寬度，也可以是能檢出的有臨床意義的差值。不能確定δ時，需要敏感性分析，即繪制檢驗(yàn)效能（Power）與樣本量間的變換曲線。165.適當(dāng)擴(kuò)大樣本量由于估算的樣本含量是能檢測出差別的最小樣本量，考慮到受試者可能有不合作者、中途失訪、意外死亡等情況出現(xiàn)，而減少有效觀察對象的例數(shù)（失訪），因此，應(yīng)按照一定失訪率適當(dāng)擴(kuò)大樣本量。一般要求在樣本量估計值的基礎(chǔ)上增加10%—20%。176、多指標(biāo)估算若某研究有多個效應(yīng)指標(biāo)，其樣本含量估計應(yīng)對每個效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行樣本量的估計，然后取樣本數(shù)量最大者為其研究的樣本量。若某研究能區(qū)分主要指標(biāo)和次要指標(biāo)時，也可以只對主要指標(biāo)進(jìn)行樣本含量估計，然后取量大者為其研究的樣本含量。187.組間例數(shù)相等成組設(shè)計的例數(shù)，應(yīng)盡可能采用例數(shù)相等的設(shè)計，尤其是多組設(shè)計時，一般要求各組間的樣本含量相等，只有在某些特殊情況下才考慮各組的樣本含量不相等。198、校正樣本含量——分層整群抽樣時由有些臨床研究的抽樣單元不是個體研究對象，而是以一組個體為研究單位（如家庭、班級、村、工作單位等），整體抽樣的優(yōu)勢在于易于管理，能減少沾染和提高依從性，但同時增大了抽樣誤差，需要較大樣本量。209、臨床試驗(yàn)樣本量按規(guī)定執(zhí)行對于臨床試驗(yàn)，特別是新藥臨床試驗(yàn)樣本量估計必須執(zhí)行有關(guān)規(guī)定。例如：一期人體藥理學(xué)研究，受試者為健康志愿者，需要20至30例二期探索治療作用，受試者為患者，試驗(yàn)組和對照組均≧100例三期療效證實(shí)試驗(yàn)，受試者為患者，試驗(yàn)組不少于300例四期新藥上市后監(jiān)測，受試者為患者，開放試驗(yàn)應(yīng)在2000例以上211.3.樣本量與檢驗(yàn)效能兩者關(guān)系密切，樣本量估算的同時，要考慮檢驗(yàn)效能大小，一般對估算公式進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮愕茸儞Q后，可計算uβ，進(jìn)而計算檢驗(yàn)效能（1-β）。檢驗(yàn)效能（power）或把握度：是指兩總體參數(shù)確有差別，假設(shè)檢驗(yàn)?zāi)馨l(fā)現(xiàn)他們有差別的能力。用1-β表示其概率大小。檢驗(yàn)效能只能去單側(cè)，一般認(rèn)為檢驗(yàn)效能至少去0.80。22樣本量估計兩大類方法1、公式法，可滿足多種設(shè)計的要求，目前應(yīng)用廣泛。2、查表法，簡單、方便，但受條件限制，有時不一定完全適應(yīng)。232.1、單個總體均數(shù)研究的樣本量估計2.2、單個樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較的樣本量估計3.3、配對設(shè)計資料的樣本量估計2.4、兩組獨(dú)立樣本均數(shù)比較的樣本量估計2.5、多個獨(dú)立樣本均數(shù)比較的樣本量估計（略）第二節(jié)基于數(shù)值變量資料的樣本量估計24單側(cè)α0.400.300.200.100.050.0250.010.005雙側(cè)α/20.800.600.400.200.100.050.020.01β0.400.300.200.100.050.0250.010.0051-β0.600.700.800.900.950.9750.990.995u值0.25320.52430.84171.28161.64491.9602.32632.5758

2.1、單個總體均數(shù)研究的樣本量估計

詳解：σ為總體標(biāo)準(zhǔn)差，一般用樣本標(biāo)準(zhǔn)差表示；

δ為容許誤差，即樣本均數(shù)與總體均數(shù)間的容許差值；

α取雙側(cè)，u值可以查表。25例1：某醫(yī)院擬用抽樣調(diào)查評價本地區(qū)健康成人白細(xì)胞數(shù)的水平，要求誤差不超過0.2*109/L。根據(jù)文獻(xiàn)報告，健康成人的白細(xì)胞數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差約1.5*109/L。問需要調(diào)查多少人（雙側(cè)α=0.05）

單側(cè)α0.400.300.200.100.050.0250.010.005雙側(cè)α/20.800.600.400.200.100.050.020.01β0.400.300.200.100.050.0250.010.0051-β0.600.700.800.900.950.9750.990.995u值0.25320.52430.84171.28161.64491.9602.32632.5758解：n=(1.96)2(1.5)2/(0.2)2=216.1≈21726

2.2、單個樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較的樣本量估計例2：某院普查市區(qū)2-6歲幼兒體格發(fā)育情況，其中體重未達(dá)標(biāo)的幼兒，血紅蛋白平均為100g/L，標(biāo)準(zhǔn)差25g/L?，F(xiàn)欲使用抗貧血藥物，如果治療前后血紅蛋白上升10g/L為有效。設(shè)單側(cè)α=0.05，β=0.1時，試問應(yīng)治療多少人，可以認(rèn)為該藥是有效的？解：n=(1.6449+1.2816)2(25)2/(10)2=53.5≈54樣本量在此基礎(chǔ)上增加2例，即：54+2=56例單側(cè)α0.400.300.200.100.050.0250.010.005雙側(cè)α/20.800.600.400.200.100.050.020.01β0.400.300.200.100.050.0250.010.0051-β0.600.700.800.900.950.9750.990.995u值0.25320.52430.84171.28161.64491.9602.32632.575827例3：某醫(yī)師擬用新藥治療矽肺患者，預(yù)實(shí)驗(yàn)?zāi)蛭懦隽科骄戎委熐霸黾?5mg/L，標(biāo)準(zhǔn)差為25mg/L，問需要觀察多少患者可以認(rèn)為該藥有效（單側(cè)α=0.05，β=0.10）解：n=(1.6449+1.2816)2(25)2/(15)2=23.8≈24n+2=26.

即：觀察例數(shù)不得少于26例。2.3、配對設(shè)計資料的樣本量估計28解析：①式中整體方差σ2可用樣本方差S2估計，②差值③試驗(yàn)組樣本量為n，對照組樣本含量為kn，

當(dāng)k=1時兩組樣本含量相等。292.4、兩組獨(dú)立樣本均數(shù)比較的樣本量估計例4：某一項(xiàng)研究吲達(dá)帕胺治療原發(fā)性高血壓的治療，經(jīng)預(yù)試驗(yàn)得治療前后舒張壓差值（mmHg）資料如下（與安慰劑比較，兩藥治療前后差異均有顯著性差異），當(dāng)α=0.05，β=0.10時需要治療多少例可以認(rèn)為吲達(dá)帕胺有效？（設(shè)k=0.7

）均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差吲達(dá)帕胺17.1（）8.175（）安慰劑9.9（）3（）30解：n=(1.6449+1.2