仿制藥一致性評價

仿制藥一致性評價作者:日期:

仿制藥一致性評價定義仿制藥一致性評價是指對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進行質(zhì)量一致性評價，就是仿制藥需在質(zhì)量與藥效上達(dá)到與原研藥一致的水平。藥學(xué)研究是指通過體外溶出等分析方法對藥物進行藥學(xué)分析，其目的在于考察制劑的生產(chǎn)工藝及處方是否有需要變更,初步確認(rèn)制劑與原研藥的一致性。生物等效性(bioequivalency,BE)是指在同樣試驗條件下試驗制劑和對照標(biāo)準(zhǔn)制劑在藥物的吸收程度和速度的統(tǒng)計學(xué)差異。當(dāng)吸收速度的差別沒有臨床意義時，某些藥物制劑其吸收程度相同而速度不同也可以認(rèn)為生物等效。一站式服務(wù)我司作為提供專業(yè)的醫(yī)藥科技公司，能夠提供包括：1、 藥學(xué)研究(CMC)：包括:制劑處方工藝、質(zhì)量研究(雜質(zhì)及溶出曲線等)、穩(wěn)定性考察等完整的藥學(xué)研究過程2、 生物等效性(BE):包括：尋找合作臨床機構(gòu)、招募受試者采血、生物樣品測試及分析、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析等全過程的服務(wù)3、 需要進行大臨床試驗的品種，按照2017年已經(jīng)頒布的指導(dǎo)原則，參照II期、III期臨床試驗的經(jīng)驗，提供整個臨床試驗的組織及監(jiān)查管理服一致性評價(CMC&BE)的主要工作內(nèi)容第一階段：項目評估?項目的市場價值?競爭品種的多少?是否有參比制劑?評估需要的費用和周期?咨詢相關(guān)官員與專家?項目立項確定進行BCSI類或者m類豁免BE的申請：高滲透性的數(shù)據(jù)與文獻支持材料、體外溶出曲線數(shù)據(jù)的提供與

分析,如果能夠滿足CFDA的2016年87號文《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》就可以豁免BE研究。第二階段:藥學(xué)研究（CMC）?參比制劑的選擇及備案?購買參比制劑?與參比制劑的質(zhì)量對比（主要包含溶出曲線和雜質(zhì)）?藥學(xué)等效判定?處方工藝等的二次開發(fā)?溶出曲線的對比?處方工藝的確定及中試放大?三批中試產(chǎn)品的工藝驗證?中試樣品的質(zhì)量和參比制劑的一致?API的溶解性和滲透性研究（限BCSI和BCSm類）?制劑穩(wěn)定性和包裝考察?申報資料的撰寫及整理，提供原始記錄第三階段:BE研究API的BCS分類屬于II和W的產(chǎn)品必須進行BE研究，不能夠豁免；BCSI類或者m類，符合豁免BE的條件可以不進行BE研究，否則就必須進行8￡研究。?BE研究方案的制定?統(tǒng)計分析計劃的制定?I期臨床基地、生物樣品測試單位等的確定?倫理委員會的審核?在CDE的BE備案?生物樣品分析方法的驗證?招募受試者?服用藥物及生物樣品的采集?生物樣品的分析?數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析?撰寫總結(jié)報告。第四階段:項目申報

?交接資料與客戶?客戶遞交資料到省局?省局初審?省局研究現(xiàn)場核查及生產(chǎn)現(xiàn)場檢查?抽取三批樣品?一致性評價辦公室指定藥品檢驗機構(gòu)進行檢驗?省局對臨床試驗數(shù)據(jù)進行核查?樣品復(fù)核檢驗?資料匯總到一致性評價辦公室?獲得一致性評價通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作流程圖

常見問題解答問：化藥仿制藥的BE研究必須進行預(yù)BE研究嗎？答：國家食藥監(jiān)總局及其相關(guān)審評部門并沒有出臺BE研究必須進行預(yù)BE的要求，但是在實際的研究過程中我們一般都推薦進行預(yù)BE研究，主要目的是預(yù)BE能夠規(guī)避正式BE試驗失敗的風(fēng)險而且為正式BE試驗提供很多幫助。問：預(yù)試驗是否可以不過倫理直接做？答：這個不僅不符合法規(guī)的要求，而且不符合倫理的要求，不可以。問:預(yù)BE試驗一般都是多少例合適？答:根據(jù)藥物在人體內(nèi)的變異性，預(yù)BE的受試者例數(shù)一般為6~12例，變異性越小，例數(shù)越少。問:如果預(yù)試驗的結(jié)果初步判斷等效，是否可以納入正式試驗中？答:不可以，首先在BE研究的指導(dǎo)原則中，明確說明預(yù)試驗的結(jié)果不可納入正式試驗中，而且從統(tǒng)計假設(shè)上講，預(yù)試驗和正式試驗是不同的統(tǒng)計假設(shè)。問:預(yù)BE的試驗結(jié)果要體現(xiàn)在總結(jié)報告中嗎？答:要體現(xiàn)，如果進行了預(yù)BE試驗，在制定正式BE試驗方案時要參考預(yù)BE試驗的結(jié)果，比如受試者例數(shù)的計算、采血點的選擇、樣品的分析方法等等，在最終的總結(jié)報告中預(yù)試驗要有體現(xiàn)。問：BE試驗的受試者是否必須有男女兩種性別？答：按照新的BE研究指導(dǎo)原則，除非僅用于單一性別的特殊藥物，多數(shù)藥物的BE研究要包含一般的人群范圍，也就是必須包含男性和女性。問：針對老年用藥，指導(dǎo)原則要求盡可能納入老年受試者，有沒有例數(shù)的要求？答:按照新的BE研究指導(dǎo)原則，主要針對老年患者使用的藥物，在進行BE研究的時候盡可能納入老年或者，但是沒有具體例數(shù)的硬性要求，所以我們建議在方案中體現(xiàn)要招募老年受試者，具體納入的情況根據(jù)實際情況決定。.問:BE試驗的樣本量的估算如何進行？答:BE試驗的樣本量主要受兩個因素影響，其1是藥物API的個體內(nèi)的變異性，其2是試驗制劑與參比制劑的差別，所以估算樣本量要根據(jù)文獻及預(yù)試驗的結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)的估算。.問：BE試驗的樣本量不足是否可以增加？答：BE試驗的樣本量是可以增加的，但是必須在方案確定的時候就確定好，而且必須按照事先約定好的方案進行樣本量的增加，如果試驗方案沒有約定可以增加，試驗結(jié)束后發(fā)現(xiàn)樣本量不足,這種情況下是不能夠再增加的。

0.問：目前BE研究的費用大約是多少？答:一般的品種大約在250萬~350萬,主要還要根據(jù)是否進行預(yù)BE、受試者的例數(shù)、不良反應(yīng)大小、生物樣品是否好測定等諸多因素決定,如果是高變異性藥物，如阿托伐他汀鈣、氯毗格雷、阿戈美拉汀等項目，費用會大幅度提高，需要根據(jù)具體的項目而定。問:多規(guī)格的制劑是否BE研究只需要進行大規(guī)格的就可以？答：一般而言多規(guī)格的制劑只要進行大規(guī)格的BE研究，其它規(guī)格的都可以豁免，但是前提是小規(guī)格的制劑與大規(guī)格制劑的制劑組成是成比例的而且兩者的溶出曲線是相似的。問：仿制藥一致性評價的人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則是否針對新的化藥4類品種？答：目前針對BCSI類和III類符合一定的條件可以豁免BE的研究，是針對一致性評價頒布的，是否適用于化藥4類,CDE沒有參與指導(dǎo)原則的起草，目前并不確定，但是普遍認(rèn)為化藥4類仿制藥不太可能豁免BE。13.問:在BE試驗中是否一個試驗一次要招募到所有的受試者？答:法規(guī)及相關(guān)的指導(dǎo)原則并沒有要求一次招募到所有的受試者，但是一般而言在受試者例數(shù)不是特別多的情況，為了試驗操作的方便，都是一次招募到所有的受試者。問：長半衰期口服常釋制劑生物等效研究設(shè)計答:對于半衰期較長的口服常釋制劑，若試驗設(shè)計了足夠長的清洗期，仍然可以采用單次給藥的交叉試驗設(shè)計進行生物等效性研究。交叉試驗難以實施時，可采用平行試驗設(shè)計。無論交叉設(shè)計還是平行設(shè)計，均應(yīng)有足夠長的生物樣品采集時間，以覆蓋藥物通過腸道并被吸收的時間段?？煞謩e用Cmax和適當(dāng)截取的AUC來描述藥物濃度的峰值和總暴露量。如對于藥物分布和清除個體內(nèi)變異較小的藥物，可用AUC0—72hr來代替AUC0一t或AUC0—8。但對于藥物分布和消除個體內(nèi)變異較大的藥物，則不能采用截取的AUC評價生物等效性。問：什么是高變異性藥物？為何這類藥物的BE研究比較難？答:高變異性藥物是指個體內(nèi)的變異性不少于30%，由于在BE試驗中，個體間的差異對受試者例數(shù)影響比較小，而個體內(nèi)的差異對受試者的例數(shù)影響大，變異性超過30%，將大大影響受試者的例數(shù),可通過統(tǒng)計學(xué)的計算，如果雙交叉的例數(shù)增加的不是特別多，建議采用雙交叉的試驗設(shè)計，如果增加的例數(shù)特別多，可以考慮采用重復(fù)試驗設(shè)計的方法，不管怎么樣高變異性藥物的BE的費用和周期都較普通要高。問：如何知道一個藥物是否是高變異性藥物？答：主要根據(jù)文獻的報道，許多藥物能夠通過文獻查到其個體內(nèi)的變異性，如果不能夠獲得其變異性，可以通過預(yù)BE試驗來獲得。

問：BE項目過倫理醫(yī)藥都需要哪些資料？答:不同的醫(yī)院要求不完成一致，但一般都包括產(chǎn)品的基本信息、質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性研究的綜述性描述、倫理審查申請表、研究者手冊、be研究方案、知情同意書、病例報告表CRF、藥檢報告、企業(yè)資質(zhì)、招募健康志愿者的廣告等。問:外用藥需要做BE嗎？答:一般而言外用藥不用做BE,但是如果是通過透皮吸收，吸收到體內(nèi)再發(fā)揮藥效，并能夠測定血藥濃度的，可以進行BE研究，需要具體項目具體分析。問：進行BE備案時，穩(wěn)定性需要研究多少時間？答：按照目前備案表的要求，化藥4類的仿制藥進行BE備案時需要提供3個月的加速和長期留樣穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；一致性評價的項目進行BE備案時并不需要提供穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。0.問:如果標(biāo)準(zhǔn)品目前國內(nèi)沒有賣的，是必須購買國外的還是自己標(biāo)定的也可以？答:可以自己標(biāo)定，但是比較麻煩，由于購買國外的標(biāo)準(zhǔn)品不像購買參比制劑那么麻煩,直接買到就可以用，如果國內(nèi)買不到，建議購買國外的，而且有對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，如：EP、USP等。1.問：目前國內(nèi)I期藥物臨床試驗機構(gòu)資源有限，可以在國外做嗎?比如印度等國家？答：不可以。問：腸溶制劑屬于口服常釋制劑還是調(diào)釋制劑，是否可以豁免BE?答:腸溶制劑屬于調(diào)釋制劑，BCS分類I或III類口服常釋制劑可以考慮豁免BE,腸溶制劑不屬于口服常釋制劑，不存在豁免BE的可能。問：目前1期藥物臨床試驗機構(gòu)的資源緊張，會不會放開？答:按照目前的政策，BE試驗還必須在I期藥物臨床試驗機構(gòu)中進行，看目前的形勢，很快會放開。問:溶出曲線與生物等效性的關(guān)系？答：目前還不能肯定地說試驗制劑與參比制劑溶出曲線對得上就肯定生物等效性，但是溶出曲線對得上后，生物等效的概率大大提高，而且溶出曲線是將來控制產(chǎn)品質(zhì)量的一個重要手段，所以必須進行溶出曲線的研究。問：已經(jīng)獲得臨床批件的化藥仿制藥6類如果需要修改工藝怎么辦？答：由于化藥6類已經(jīng)是申報生產(chǎn)的品種，已經(jīng)進行過工藝的核查了，如果工藝變化比較大的話，原先的批件都相當(dāng)于作廢了，只能按照新的備案制重新進行申報了。問：地產(chǎn)化的產(chǎn)品是否可以作為參比制劑?

答:原研廠家的地產(chǎn)化產(chǎn)品如果與原研的產(chǎn)品一致,是可以作為參比制劑，但是需要原研廠家證明其一致。問:藥學(xué)研究和BE研究的參比制劑必須是同一個批號的嗎？答:可以是不同批號的產(chǎn)品，但是在BE研究期間是不允許更換批次的。問:如果參比制劑只有500mg，而試驗制劑是250mg,是否可以口服兩片試驗制劑？答：這個要看藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)，看它是不是線性的，結(jié)合具體情況具體分析，目前多數(shù)專家認(rèn)為可以。9.在美國橙皮書中，參比制劑有相應(yīng)的規(guī)格,如果國內(nèi)的規(guī)格與列入?yún)⒈戎苿┑囊?guī)格不一致，是否可以選擇沒有進入?yún)⒈戎苿┑囊?guī)格作為參比制劑？答：目前所有的技術(shù)指導(dǎo)原則推薦原研藥品作為參比制劑，建議選擇相同規(guī)格的制劑作為參比制劑。30.問:原研廠家最早開發(fā)劑型是片劑，后來又開發(fā)了膠囊，選擇哪個作為參比制劑？答:如果膠囊也進行了大規(guī)模的臨床有效性研究，可以作為參比制劑，如果膠囊是通過與片劑進行BE研究而上市的，膠囊一般不可以作為參比制劑。1.問：BCS（生物藥劑學(xué)）的分類是怎么回事？答：BCS（生物藥劑學(xué)）是把API根據(jù)溶解度、腸道的膜通透性來進行分類的一個科學(xué)框架，按照溶解度和腸道的膜通透性的不同，可以把藥物分為四列1溶解性腸道的膜通透性I類高高II類低局III類高低氏類低低2.問：如何查詢藥物的BCS分類？答:一般常用的藥物能夠通過查閱文獻獲得，只有少數(shù)藥物查不到，如果在各種文獻查不到，那就需要自己做研究。問：生物等效豁免？答:根據(jù)BCS分類系統(tǒng)，藥品被分為以下四類：第一類:高溶解性、高滲透性HighSolubility-HighPermeability）第二類:低溶解性、高滲透性LowSolubility-HighPermeability）

第三類:高溶解性、低滲透性HighSolubility—LowPermeability）第四類:低溶解性、低滲透性LowSolubility-LowPermeability）BCS分類1類和3類的在滿足條件的情況下可以申請生物等效豁免（一）對于BCS1類的藥物需要證明以下幾點：1.藥物具有高溶解性；藥物具有高滲透性；仿制和參比制劑均為快速溶出，并且制劑中不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的任何輔料。（二）對于BCS3類的藥物需要證明以下幾點：藥物具有高溶解性；仿制和參比制劑均具有非常快速的溶出；仿制制劑和參比制劑應(yīng)處方完全相同，各組成用量相似,當(dāng)放大生產(chǎn)和上市后變更時，制劑處方也應(yīng)完全相同。同時基于BCS的生物豁免對下列情況不適用：（1）治療范圍狹窄的藥品受治療藥物濃度或藥效監(jiān)控的制約，按狹窄的治療范圍設(shè)計的制劑，不適用生物等效性豁免。如:地高辛、鋰制劑、苯妥英、茶堿和華法林阻凝劑。（2） 口腔吸收制劑由于BCS分類是基于胃腸粘膜的滲透和吸收，因此不適用于口腔吸收制劑如：類似舌下片或頰下片的制劑。對于口含片、口腔崩解片等，如果該制劑從口腔吸收也不適用。問:生物等效研究總體設(shè)計？答:根據(jù)藥物特點，可選用（1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗設(shè)計；（2）兩制劑、單次給藥、平行試驗設(shè)計；（3）重復(fù)試驗設(shè)計。對于一般藥物，推薦選用第1種試驗設(shè)計，納入健康志愿者參與研究，每位受試者依照隨機順序接受受試制劑和參比制劑。對于半衰期較長的藥物，可選擇第2種試驗設(shè)計，即每個制劑分別在具有相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進行試驗。第3種試驗設(shè)計（重復(fù)試驗設(shè)計）是前兩種的備選方案,是指將同一制劑重復(fù)給予同一受試者，可設(shè)計為部分重復(fù)（單制劑重復(fù)即三周期）或完全重復(fù)（兩制劑均重復(fù)，即四周期）。重復(fù)試驗設(shè)計適用于部分高變異藥物（個體內(nèi)變異230%），優(yōu)勢在于可以入選較少數(shù)量的受試者進行試驗。

對于高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異，將等效性評價標(biāo)準(zhǔn)作適當(dāng)比例的調(diào)整，但調(diào)整應(yīng)有充分的依據(jù)。5.問:生物等效研究受試者的選擇答：受試者的選擇一般應(yīng)符合以下要求：1） 年齡在18周歲以上（含18周歲）；2） 應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；3） 如果研究藥物擬用于兩種性別的人群，一般情況下，研究入選的受試者應(yīng)有適當(dāng)?shù)男詣e比例；4） 如果研究藥物主要擬用于老年人群，應(yīng)盡可能多地入選60歲以上的受試者；5） 入選受試者的例數(shù)應(yīng)使生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學(xué)效力。篩選受試者時的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)主要基于安全性方面的考慮。當(dāng)入選健康受試者參與試驗可能面臨安全性方面的風(fēng)險時，則建議入選試驗藥物擬適用的患者人群，并且在試驗期間應(yīng)保證患者病情穩(wěn)定。36.問:生物等效研究參比制劑的選擇答:仿制藥生物等效性試驗應(yīng)盡可能選擇原研產(chǎn)品作為參比制劑,以保證仿制藥質(zhì)量與原研產(chǎn)品一致。37.問:餐后生物等效性研究答：食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進行餐后生物等效性研究來評價進食對受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。對于口服常釋制劑，通常需進行空腹和餐后生物等效性研究。但如果參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時或飯后2小時服用）時,則可不進行餐后生物等效性研究。對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險的情況外，均建議進行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴(yán)重安全性風(fēng)險，則僅需進行餐后生物等效性研究。問： 口服溶液劑生物等效研究答:對于口服溶液、糖漿等溶液劑型，如果不含可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料，則可以豁免人體生物等效性試驗。問：常釋制劑（片劑和膠囊）及多規(guī)格生物等效研究

答：對于常釋片劑和膠囊，建議采用申報的最高規(guī)格進行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。 若最高規(guī)格有安全性方面風(fēng)險，在同時滿足如下條件的情況下，可采用非最高規(guī)格的制劑進行生物等效性研究：1） 在治療劑量范圍內(nèi)具有線性藥代動力學(xué)特征；2） 受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似；3） 受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性。若同時滿足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗可豁免：1） 試驗規(guī)格制劑符合生物等效性要求；2） 各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似；3） 各規(guī)格制劑的處方比例相似。 制劑處方比例相似是指以下情況:1）不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。2）對于高活性的藥物（原料藥在制劑中所占重量比例低）：①不同規(guī)格的制劑重量一致（差異不超過10%）；②各規(guī)格使用相同的非活性組分;③規(guī)格的變更系通過改變活性組分的用量以及一個或多個非活性組分的用量來實現(xiàn)。0.問:上市后變更申請生物等效研究參比制劑選擇答：上市后變更研究的需要進行生物等效性研究來支持仿制藥上市后變更時，推薦采用原研藥物作為參比制劑,而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。問： 口服混懸劑生物等效研究答：口服混懸劑通常需進行生物等效性研究。其生物等效性研究的技術(shù)要求與口服固體制劑相同。問：調(diào)釋制劑生物等效研究及上市后變更申請參比制劑的選擇答：調(diào)釋制劑包括延遲釋放制劑和緩釋制劑。建議調(diào)釋制劑采用申報的最高規(guī)格進行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。一般不推薦進行多次給藥研究。上市后變更研究的在需要進行生物等效性研究時，建議仿制調(diào)釋制劑的變更申請采用原研藥作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。3.問:調(diào)釋制劑其他規(guī)格制劑的生物等效性答：若以下條件全部滿足，則可以認(rèn)為調(diào)釋制劑的其他規(guī)格與相應(yīng)規(guī)格的參比制劑具有生物等效性：1）其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗規(guī)格的受試制劑相似；2）其他規(guī)格制劑的釋藥原理與試驗規(guī)格的受試制劑相同；3）各規(guī)格制劑體外溶出試驗結(jié)果相似。建議至少在3種不同pH溶媒（例如pH1.2,4.5和6.8）中通過f2值判斷其他規(guī)格的溶出曲線與生物等效性研究中受試制劑溶出曲線的相似性。4.問：咀嚼片生物等效性研究的給藥方法

答：咀嚼片生物等效性研究的給藥方法應(yīng)參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼，則進行生物等效性研究時，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服,則生物等效性研究時，要求以240mL水整片送服。45.問：生物等效研究的檢測物質(zhì)答：一般推薦僅測定原形藥物,因為原形藥物的藥時曲線比代謝產(chǎn)物能更靈敏地反映制劑間的差