中國新藥研發(fā)現(xiàn)狀和思考

中國新藥研發(fā)現(xiàn)狀和思考為了創(chuàng)新而創(chuàng)新，或者創(chuàng)而不新，會使得藥物研發(fā)失去意義。新藥研發(fā)應該以解決臨床上未滿足的需求為最高目的。近年來，盡管政府給了國內(nèi)企業(yè)的新藥研發(fā)不少政策支持，但從成果來看，中國創(chuàng)新藥研發(fā)的現(xiàn)狀仍然不容樂觀。以化學藥為例，據(jù)統(tǒng)計，2005～2008年，SFDA共收到230多個化學藥創(chuàng)新藥的注冊申請，其中超過80%屬于申請臨床試驗，只有不到20%為申請上市。從申報企業(yè)的性質(zhì)來看，國內(nèi)企業(yè)與跨國公司各占一半。目前，中國創(chuàng)新藥的申報總體呈現(xiàn)出以下一些特點：首先，創(chuàng)新藥在新藥總數(shù)中所占的比例很低，只占新藥申請總數(shù)的1%～2%。而且實際數(shù)量上沒有明顯增加。其次，在跨國企業(yè)申報的新藥中，以國際多中心方式申請進行臨床試驗所占的比重較大，而且增長趨勢明顯，標志著跨國公司越來越重視中國市場，希望其新藥上市能夠做到國際市場和中國市場同步。第三，在國內(nèi)企業(yè)申報的新藥當中，真正原始創(chuàng)新的產(chǎn)品很少。目前已申報及上市的產(chǎn)品當中，具有中國原創(chuàng)意義的，很多是從中藥有效成分提取或根據(jù)有效成分結(jié)構(gòu)優(yōu)化合成的思路研發(fā)出來的新藥，還有部分則是屬于模仿藥物（“me-too”藥物）。第四，無論是國內(nèi)還是國外，現(xiàn)階段新藥研發(fā)還是集中在腫瘤、心血管、神經(jīng)三大領域。而對于中國的新藥研發(fā)來說，由于受地方流行病學的影響，消化系統(tǒng)藥物的開發(fā)，特別是抗肝炎藥物的開發(fā)則是另一個較受重視的領域。中國藥物創(chuàng)新研發(fā)戰(zhàn)略選擇國內(nèi)企業(yè)要進行新藥研發(fā)，研發(fā)戰(zhàn)略的選擇非常重要，即究竟要做哪類型的新藥。筆者認為，就目前的形勢而言，國內(nèi)企業(yè)的研發(fā)戰(zhàn)略選擇有以下幾個方案：首先是真正意義上的原始創(chuàng)新?；瘜W藥領域的原始創(chuàng)新對于現(xiàn)階段的國內(nèi)企業(yè)來說相對較難，但可以借鑒過去成功的經(jīng)驗，從中藥或者傳統(tǒng)醫(yī)學理論當中尋找出能夠做進一步開發(fā)的藥物進行創(chuàng)新。據(jù)了解，現(xiàn)在很多企業(yè)、研究院都在做類似的數(shù)據(jù)庫收集及相關性分析，特別是對中藥有效成分的分析。通過這種方法，將大大增加尋找到新化合物合成基礎的可能性。值得注意的是，選擇這種研發(fā)戰(zhàn)略的企業(yè)，需要有較好的基礎和相對豐富的資源，新創(chuàng)辦的企業(yè)應盡量避免選擇這種研發(fā)戰(zhàn)略。第二種是新靶點、新機制藥物的研發(fā)。這一領域的藥物研發(fā)，需要有大量的研究基礎，光靠國內(nèi)企業(yè)，無論是研發(fā)實力還是資金都很難達到要求。但是如果是國外發(fā)現(xiàn)了新靶點和新機制以后，國內(nèi)企業(yè)再去尋找相關的有效化合物，則可以有所作為，國內(nèi)不少的藥物研究所現(xiàn)階段的新藥研發(fā)都是按這條路線走。要選擇這個戰(zhàn)略，需要有較好的基礎研究實力以及能緊跟世界潮流的理論研究人才隊伍。第三種則是模仿藥物的開發(fā)。模仿藥物是利用已知藥物的作用機制和構(gòu)效關系的研究成果，在分析已知藥物的化學結(jié)構(gòu)的基礎上，通過系統(tǒng)的藥理學研究設計合成該藥物的衍生物、結(jié)構(gòu)類似物和結(jié)構(gòu)相關化合物，所產(chǎn)生的新化合物與已知藥物比較，具有活性高或活性類似等特點。這類藥物的開發(fā)風險相對較小，效率也較高，不少基礎研究薄弱國家的藥物研發(fā)都是從這類藥物的研發(fā)起步。筆者認為，對于現(xiàn)階段大多數(shù)的國內(nèi)企業(yè)來說，選擇模仿藥的開發(fā)戰(zhàn)略比較合適。新藥研發(fā)應以滿足臨床未滿足需求為導向新藥研發(fā)是一項耗時很長的系統(tǒng)工程，開發(fā)過程中任何一個細小環(huán)節(jié)的失誤都可能造成項目的最終失敗。筆者建議，國內(nèi)企業(yè)在開展新藥研發(fā)項目前應該多思考以下幾個問題：首先，新藥研發(fā)應該以滿足患者需求作為目標。過去很多國內(nèi)企業(yè)研發(fā)新藥是為了創(chuàng)新而創(chuàng)新，或者創(chuàng)而不新，研發(fā)出來的藥物也許是全新的化學結(jié)構(gòu)，但是藥效卻不及原有的藥物，使得藥物研發(fā)失去意義。國外的鼓勵創(chuàng)新政策顯示，新藥研發(fā)應該以解決臨床上未滿足的需求為最高目的。其次，在藥物研發(fā)的過程中，企業(yè)應該在早期做好成藥性評價。早期成藥性評價應該包括藥品開發(fā)定位是否準確、是否符合藥品注冊法規(guī)要求、給藥途徑是否合理、是否支持大量合成等與藥品特性相關的多項內(nèi)容。第三，要充分了解國家相關鼓勵藥物研發(fā)的政策和措施。近年來，國家先后出臺了很多鼓勵新藥研發(fā)的政策，企業(yè)如果能夠深刻理解相關政策，并能根據(jù)政策制定出適合自己的研發(fā)戰(zhàn)略，充分利用相關鼓勵政策，這對于提高審批效率，推動藥物上市進程將有極大的幫助。正確理解并運用《新藥注冊特殊管理規(guī)定》新藥審批注冊是藥物上市的必須環(huán)節(jié)，2009年1月實施的《新藥注冊特殊管理規(guī)定》（簡稱為《管理規(guī)定》）為新藥的審批上市開通了“綠色通道”。對于企業(yè)來說，正確理解并運用好《管理規(guī)定》，對于推進藥物研發(fā)、上市的全過程都有積極作用。從《管理規(guī)定》的鼓勵對象來說，該法規(guī)除了明確化學藥和中藥的一類新藥可以進入特殊審批程序以外，同樣鼓勵“對治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥”和“治療尚無有效治療手段的疾病的新藥”的研發(fā)。從國際范圍來看，西方國家很少鼓勵純粹的一類新藥的研發(fā)，而是鼓勵能解決臨床未滿足需求的藥物研發(fā)?！豆芾硪?guī)定》在結(jié)合中國國情，鼓勵一類新藥研發(fā)的基礎上，補充了鼓勵能解決臨床未滿足需求的藥物研發(fā)的內(nèi)容，對國內(nèi)企業(yè)的研發(fā)戰(zhàn)略制定作出了正確的引導。此次的《管理規(guī)定》比起過去法規(guī)的一個明顯進步是建立負責任的溝通和交流機制。在該溝通交流機制中，SFDA還首次引入了早期溝通通道，允許企業(yè)從立題階段就與SFDA進行溝通，了解項目的可行性。這樣一方面可以有助于企業(yè)降低成本，提高效率；另一方面也可以讓審評者更詳細地了解產(chǎn)品，提高審評質(zhì)量和效率。需要提醒企業(yè)的是，《管理規(guī)定》特別強調(diào)了單獨立卷資料在特殊審批程序中的重要性，并對其內(nèi)容作了詳細的要求。研究者與評價者獲得良好溝通效果的前提是，研究者應該做好充分的準備，才能發(fā)揮溝通交流機制的作用，提高溝通效率，從而保障審評的質(zhì)量。對于《管理規(guī)定》中特殊審批審評時限的縮短，不少企業(yè)存在誤區(qū)。他們認為，“完成申請臨床試驗審評時限是80天”與普通申請的90天相比沒有太大的改變。的確，將縮短的10天放到整個創(chuàng)新藥審評的過程來說是微不足道，但是審評時限的縮短體現(xiàn)了SFDA支持藥物創(chuàng)新的態(tài)度及政策導向。而且從保障審評質(zhì)量的角度來說，審評時限也不能無限期縮短。新藥本來就是未知的事物，審評者作出重要決策前，必須要有足夠的時間對其進行深入的了解和分析，一味縮短審評時限不符合認識新事物的科學規(guī)律。如果過度縮短，審評的質(zhì)量將無法保障，在質(zhì)量不確定的情況下，審評部門不可能把風險不負責任的轉(zhuǎn)嫁到患者身上，最終還是要由企業(yè)自己承擔風險。另外，審評時限主要約束的是首輪審評的時間，完成全部審評的時間還與研究質(zhì)量、申報資料質(zhì)量、溝通交流質(zhì)量等因素密切相關。充分了解新藥研發(fā)的宏觀管理風險希望有突破性進展的新藥盡快上市，又要保證上市藥品的安全，把握好上市速度與安全性保證的平衡是政府監(jiān)管部門面臨的挑戰(zhàn)。新藥研發(fā)除了開發(fā)周期長以外，更是一項資金投入大、不可預測因素多的系統(tǒng)工程，其高風險性不容置疑。比起研究者對于創(chuàng)新目標是否準確、藥物毒性和有效性的權(quán)衡等風險，制定藥物創(chuàng)新相關政策的政府在宏觀管理方面的風險更不可小覷。充分了解新藥研發(fā)的宏觀管理風險對于國內(nèi)企業(yè)研發(fā)戰(zhàn)略選擇的合理性具有重要的意義。近年來，無論是SFDA還是其他有關部門都推出了不少鼓勵藥物創(chuàng)新的政策。由于新事物的未知性，在通過縮短審評時間等方式鼓勵創(chuàng)新的同時，必然也增加了風險進入市場的可能性。而且，藥物從開發(fā)到上市必須經(jīng)過研發(fā)、審批、流通和使用等關鍵環(huán)節(jié)，而在不同環(huán)節(jié)當中所涉及的