我國血栓栓塞性疾病的診治現(xiàn)狀

我國血栓栓塞性疾病的診治現(xiàn)狀

近年來，通過藥理學和分子遺傳的科學研究，我們對血栓形成和凝血機制有了更深的了解。理論上的進步必然會帶來血栓性疾病治療方法的改進和治療策略的更新。1血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與血栓形成的關系動脈血栓的形成通常由動脈粥樣硬化斑塊的自發(fā)或機械性破裂啟動,是斑塊內(nèi)致栓物質(zhì)暴露于血液中的過程。血小板與暴露的膠原及vonWillebrand因子粘附,在此被激活并聚集形成富含血小板的白血栓。凝血因子因被暴露的組織因子觸發(fā),誘發(fā)凝血瀑布反應,大量可溶性的纖維蛋白原被激活轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄缘睦w維蛋白,析出的纖維蛋白相互交聯(lián)并大量網(wǎng)羅紅細胞,血小板血栓即被纖維蛋白加固形成更大、更加牢固的混合血栓。斑塊破裂處形成的血栓可進入斑塊裂隙和血管腔。目前應用血管內(nèi)超聲(IVUS)及血管鏡所進行的研究顯示,大部分動脈粥樣斑塊破裂所形成的腔內(nèi)血栓為非閉塞性的,患者可能沒有任何臨床癥狀,血栓可機化并入血管壁導致粥樣斑塊的擴大。影響血栓大小的因素很多,即往認為斑塊破裂口大小是影響血栓大小的決定因素,但通過冠狀動脈血管鏡進行的觀察發(fā)現(xiàn),斑塊破裂口大小與是否形成較大的閉塞性血栓關系并不密切,血栓大小更多地取決于斑塊破裂處釋放出的促凝物質(zhì)的多少,也就是說斑塊破裂處內(nèi)皮下基質(zhì)的成分可能是決定血栓大小的更重要的因素。此外纖溶系統(tǒng)的功能狀態(tài)也是影響血栓大小的重要因素,纖溶系統(tǒng)功能低下的患者更容易形成閉塞性血栓。動脈血液流動速度較快,快速流動的凝血因子難以相互作用,依賴與斑塊破裂部位牢固粘附的血小板所提供的磷脂表面作為反應平臺,因此血小板在動脈系統(tǒng)血栓形成中發(fā)揮著重要作用,但動脈血栓并非均由血小板組成。對急性心肌梗死死亡患者所進行的病理研究顯示,造成急性心肌梗死的閉塞性血栓主要由血小板組成的不到20%,而80%為以纖維蛋白為主的混合性血栓。靜脈系統(tǒng)血栓主要由纖維蛋白和紅細胞組成。實質(zhì)上血栓形成是機體對血管壁損傷產(chǎn)生的正常保護性反應,但當促凝刺激超過機體抑制血栓形成的自然保護能力時,血栓可過度生長,超出生理范圍而對機體造成傷害。促凝刺激包括凝血的過度激活,尤其是在有血栓形成傾向、血管壁損傷或血流停滯而使保護途徑受損時?？鼓?、蛋白C或蛋白S先天性缺乏的患者,由于抗凝途徑天然受損,易于血栓形成。因子ⅤLeiden突變也使患者具有血栓形成傾向,因為因子ⅤLeiden一旦被激活,就能對抗活化蛋白C對它的降解。結(jié)果具有這種突變的個體凝血酶的生成增加。在凝血酶原基因突變(導致凝血酶原水平增加的一種缺陷)的患者,或其他凝血因子,如因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅹ增高的患者,凝血酶生成的增加也可增加血栓形成傾向。血流緩慢易形成靜脈血栓,通常起源于腓腸肌的靜脈或腓腸肌深部靜脈的瓣尖袋。靜脈瓣尖內(nèi)無血管,靠循環(huán)血液直接獲得氧氣和營養(yǎng)。隨靜脈血流的停滯,局部血氧不足,誘導組織因子在瓣尖的表達,促發(fā)血栓形成。靜脈的血液凝固也可因血管創(chuàng)傷而啟動。在髖或膝關節(jié)大手術后,血管壁損傷是特別重要的靜脈血栓促成因素。留置中心靜脈導管也可損傷血管壁,導致深靜脈血栓形成(DVT)。創(chuàng)傷、手術或疾病所產(chǎn)生的炎癥細胞因子可導致患者高凝狀態(tài)。內(nèi)皮細胞被炎癥細胞因子激活,表達粘附分子,使白細胞縛系在其表面。被束縛的單核細胞調(diào)理組織因子、表達因子Ⅹ受體和纖維蛋白原受體,促使其表面的血液凝固。被束縛的中性粒細胞通過產(chǎn)生氧自由基和釋放水解酶,損傷內(nèi)皮,增強局部的血栓形成。最后白細胞和血小板所釋放的含有組織因子的微粒也積聚在血管損傷部位,增強血液凝固傾向。正是通過這些機制,炎癥與血液凝固聯(lián)系在一起。2凝血因子和凝血蛋白血液凝固是血液由液體狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w狀態(tài)的過程,簡稱凝血。參與血液凝固的各種蛋白統(tǒng)稱為凝血因子或凝血蛋白。凝血因子是促使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白所必需的一類蛋白質(zhì),其中多數(shù)屬絲氨酸蛋白酶。凝血過程有10多個凝血因子參與,是機體最復雜的生理過程之一,近年來隨著分子生物學技術的發(fā)展和應用,對凝血機制有了新的認識,傳統(tǒng)的凝血理論得以修訂和完善。2.1凝血機制的提出人們早就注意到血液流出血管后即迅速凝固的現(xiàn)象,對這一現(xiàn)象發(fā)生機制的認識是一個歷經(jīng)數(shù)百年而逐步深化的過程。早在17世紀中葉,Malpighi即從血液中分離出“血凝塊纖維”,并借助顯微鏡對“血凝塊纖維”的特征進行了研究。現(xiàn)代凝血理論起源于19世紀初,Hewson首先證明“血凝塊纖維”來源于血漿,Babingtong把“血凝塊纖維”命名為纖維蛋白,并認識到它是由存在于血漿中的前體轉(zhuǎn)變而來。不久其前體纖維蛋白原(凝血因子I,FI)從血漿中成功分離。以后Buchanan通過研究發(fā)現(xiàn)血漿中存在“第Ⅱ凝血因子”,促使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白,不久Schmidt提出“第Ⅱ凝血因子”在血漿中必定以無活性的前體形式存在,這一前體首先轉(zhuǎn)化為有活性的形式才能進一步轉(zhuǎn)化纖維蛋白原為纖維蛋白,由此形成了凝血機制的基本概念?！暗冖蚰蜃印奔礊楝F(xiàn)在的凝血酶(FⅡa),其前體為凝血酶原(FⅡ)。1905年Morawitz綜合有關研究結(jié)果提出凝血理論,認為凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)變需要組織中一種活性物質(zhì)(現(xiàn)稱組織因子)的刺激,此理論后來被稱為血液凝固的經(jīng)典理論,是外源性凝血途徑的基礎,但當時認為凝血過程只有4個凝血因子參與,分別為纖維蛋白原、凝血酶原、組織因子和Ca2+。其后50年更多的凝血因子陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。1964年Macfarlane和Davie等分別提出了凝血的瀑布學說,隨后逐漸形成了凝血理論的傳統(tǒng)瀑布學說,認為血液凝固過程由內(nèi)源性途徑、外源性途徑和共同通路組成,是通過多種酶原被順序激活而過程不斷得到加強和放大的一種連鎖反應。其中內(nèi)源性途徑是主要的,外源性凝血途徑只起輔助作用。內(nèi)源性途徑是指由Ⅻ因子被激活形成Ⅺa-Ⅷa-Ca2+-PL復合物、并激活Ⅹ因子的過程,外源性凝血途徑則是從組織因子(TF)釋放到TF-Ⅶa-Ca2+復合物形成并激活因子Ⅹ的過程。共同通路是指因子Ⅹa形成后,兩條途徑合二為一,激活凝血酶原并最終生成纖維蛋白的過程。2.2凝血過程的激活途徑:因子a長期以來,人們對外源性凝血途徑在機體生理性及病理性凝血過程中的作用曾有不同的看法。在20世紀的前50年,外源性凝血途徑一直被認為是機體生理性凝血過程及正常的止血功能的主要途徑。隨著60年代凝血瀑布學說的提出,內(nèi)源性凝血途徑被尊為生理性凝血過程的主導,外源性凝血途徑只處于從屬地位。但近些年的一些研究又對內(nèi)源性凝血途徑的作用提出了質(zhì)疑。Ⅻ因子、前激肽釋放酶及高分子質(zhì)量激肽原等參與的接觸激活是內(nèi)源性凝血途徑的起始步驟,如果上述因子缺乏臨床上應該出現(xiàn)出血傾向。但臨床病例觀察研究表明,因子Ⅻ、前激肽釋放酶及高分子量激肽原先天性缺乏患者幾乎無出血癥狀,由此說明這3種凝血因子并非體內(nèi)凝血過程所必需,這也使得接觸激活在機體正常止血機制中顯得并不重要。相反高分子質(zhì)量激肽原的作用更接近抗凝物質(zhì),體內(nèi)缺乏易導致血栓形成傾向。與此相似,缺乏因子Ⅻ顯示體內(nèi)靜脈和動脈血栓形成的危險性明顯增高,而無出血傾向。因此因子Ⅻ在體內(nèi)還可能是一種天然抗凝物質(zhì)。臨床資料顯示,Ⅺ因子先天性缺乏的患者多有不同程度的臨床出血傾向,提示因子Ⅺ是體內(nèi)凝血過程所必需的,由此可以推斷,在體內(nèi)因子Ⅺ必有因子Ⅻ接觸激活以外的其它的激活途徑。目前的研究提示凝血酶能夠有效激活Ⅺ因子,這一過程不需要因子Ⅻ的參與,激活的因子Ⅺ可通過自身激活而放大凝血效應,而血小板結(jié)合Ⅺ因子有助于凝血酶對其激活。這些新的發(fā)現(xiàn)可以解釋原瀑布學說無法解釋的一些問題,也使得我們對經(jīng)典凝血學說作出新的修正和補充。目前普遍認為,外源性凝血途徑對動靜脈凝血過程的啟動有著非常重要的作用,而內(nèi)源性途徑只對凝血過程起一個放大和維持的作用。動脈或靜脈內(nèi)血液凝固的啟動大多由組織因子而不是Ⅻ因子所觸發(fā)。大多數(shù)非血管細胞都能表達組織因子,在單核細胞,組織因子也可以被誘導合成。動脈或靜脈壁的損傷使表達組織因子的非血管細胞暴露于血液中,動脈粥樣硬化斑塊核內(nèi)吞噬脂質(zhì)的巨噬細胞內(nèi)含有豐富的組織因子,從而解釋了血栓易在斑塊破裂部位形成的現(xiàn)象。因子Ⅶa一旦與組織因子結(jié)合,即激活因子Ⅸ和因子Ⅹ,分別生成活化的因子Ⅸ(因子Ⅸa)和活化的因子Ⅹ(因子Ⅹa)。因子Ⅹ的活化比因子Ⅸ的活化更有效力。因子Ⅹa將少量的凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?。這一低濃度的凝血酶足以激活血小板以及凝血中關鍵的輔因子,即因子Ⅴ和因子Ⅷ。這些凝血酶介導的步驟是凝血過程放大所必需的。凝血過程的放大受因子Ⅸa和Ⅹa的影響。在鈣的參與下,因子Ⅸa與因子Ⅷa結(jié)合在激活的血小板表面,形成內(nèi)在的活性酶,即活化因子Ⅹ的復合物。然后因子Ⅹa在激活的血小板表面與因子Ⅴa結(jié)合,這也是一個鈣依賴的過程,形成凝血酶原酶復合物。該復合物激活凝血酶原,而生成的凝血酶則與血小板表面分離,將纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體。纖維蛋白單體聚合形成纖維蛋白網(wǎng),纖維蛋白網(wǎng)由活化的因子Ⅷ(因子Ⅷa),即一種經(jīng)凝血酶激活的谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶所加固并發(fā)生交聯(lián)。凝血酶通過如上所述的機制反饋激活因子Ⅴ和因子Ⅷ,并通過激活與血小板結(jié)合的因子Ⅺ,導致因子Ⅹa的進一步形成,從而形成更多的凝血酶,激活纖維蛋白原生成纖維蛋白并最終形成血栓。3血液抑制凝血過程在數(shù)個水平上受到調(diào)節(jié)。關鍵的抑制物包括組織因子途徑抑制物(TFPI)、抗凝血酶和蛋白C途徑。3.1tfdi與因子a因子Ⅶa/組織因子復合物受TFPI的抑制。TFPI以一種雙步驟的方式發(fā)揮作用。第一步,TFPI與因子Ⅹa復合并滅活Ⅹa,形成TFPI/因子Ⅹa復合物。第二步,該復合物內(nèi)的TFPI滅活與組織因子結(jié)合的因子Ⅶa。因為TFPI/因子Ⅹa復合物的形成是有效滅活因子Ⅶa的前提,所以保證了因子Ⅶa介導啟動的凝血系統(tǒng)被關閉之前,能夠產(chǎn)生一些因子Ⅹa。由于TFPI的濃度低,所以凝血依然能夠傳播。另外當與激活的血小板表面結(jié)合時,因子Ⅺ可被凝血酶激活,產(chǎn)生因子Ⅸa。作為內(nèi)在活性酶復合物的關鍵成分,因子Ⅸa能夠觸發(fā)形成足量因子Ⅹa以使凝血過程不斷放大。循環(huán)中的大多數(shù)TFPI與脂蛋白結(jié)合。在血小板的α-顆粒中和內(nèi)皮細胞的表面也發(fā)現(xiàn)有TFPI。治療劑量的肝素或低分子肝素可使與內(nèi)皮結(jié)合的TFPI釋放。然而不能確定所釋放的TFPI是否在這些藥物的抗栓特性中發(fā)揮作用。3.2硫酸類肝素和戊糖序列的結(jié)合抗凝血酶抑制凝血酶、因子Ⅹa和其他活化的凝血因子,但在缺乏肝素時這些反應緩慢。肝素使抗凝血酶的抑制速率加速約1000倍。肝素通過戊糖序列與抗凝血酶結(jié)合,并通過改變抗凝血酶的空間構(gòu)象使得該蛋白酶更易于接近靶酶。盡管正常情況下在血液中不能發(fā)現(xiàn)肝素,但血管內(nèi)皮富含硫酸類肝素,一種也含有能結(jié)合抗凝血酶的戊糖序列的粘多糖。大多數(shù)的硫酸類肝素位于內(nèi)皮背離管腔的表面,