醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)課件：Complement 補(bǔ)體

Complement補(bǔ)體Discoveryofcomplement溶菌56℃，30分鐘正常血清溶菌溶菌凝集凝集霍亂患者血清霍亂患者血清霍亂弧菌菌液1894年Bordet──有一種物質(zhì)補(bǔ)充了Ab的不足，此物質(zhì)為補(bǔ)體（Complement，C）Complement:

historyDiscoveredin1894byBordetItrepresentslyticactivityoffreshserumItslyticactivitydestroyedwhenheatedat560Cfor30min溶血現(xiàn)象：

SRBC＋Ab＋新鮮豚鼠血清溶血內(nèi)容概述補(bǔ)體系統(tǒng)的活化補(bǔ)體活性調(diào)節(jié)補(bǔ)體的功能補(bǔ)體受體補(bǔ)體系統(tǒng)與疾病補(bǔ)體：是存在于人和脊椎動物血清與組織液中一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。不因抗原刺激而增加，參與抗微生物防御反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及免疫病理的損傷反應(yīng)，屬天然免疫，含量較穩(wěn)定。無種屬特異性，經(jīng)560C30分鐘加熱可滅活。PartI概述Complementsystem補(bǔ)體系統(tǒng)由近40種可溶性蛋白質(zhì)和膜結(jié)合蛋白組成的多分子系統(tǒng)，包括三種成分：補(bǔ)體的固有成分：存在于體液中，參與補(bǔ)體激活級聯(lián)反應(yīng)的補(bǔ)體成分經(jīng)典途徑MBL途徑旁路途徑末端成分C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3MBL、絲氨酸蛋白酶B因子、D因子C5、C6、C7、C8、C9補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白：包括備解素、I因子、C1抑制物等補(bǔ)體受體：包括CR1~CR5、C3aR等命名原則Nomenclature:C：靜止?fàn)顟B(tài)（如C1~C9）C：激活狀態(tài)（如C4b2b）iC：滅活狀態(tài)（如iC3b）a：代表某成分裂解后產(chǎn)生的小片段（如3a）b：代表某成分裂解后產(chǎn)生的大片段（如3b）替代途徑：大寫英文字母，B、D、P補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白根據(jù)功能命名：C1抑制物，C4結(jié)合蛋白等。補(bǔ)體受體以結(jié)合對象來命名：C1qR，C5aR補(bǔ)體的理化特性：補(bǔ)體固有成份是由肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腸粘膜上皮細(xì)胞和脾細(xì)胞等合成的糖蛋白，含量約占血清球蛋白總量的10%，其中C3含量最高、D因子含量最低。均為糖蛋白，多數(shù)為beta球蛋白；固有成份間的分子量差異較大，其中C1q最大、D因子最小。對熱不穩(wěn)定，56°C、30min即被滅活，0~10°C條件下活性只能保持3~4d。多種理化因素如射線、機(jī)械振蕩、酒精、膽汁和某些添加劑等均可破壞補(bǔ)體。PartIIComplementactivationActivationcascade（活化的級聯(lián)反應(yīng)）：在某些激活物質(zhì)的作用下，各補(bǔ)體成分按一定順序，以連鎖的酶促反應(yīng)方式依次活化，并表現(xiàn)出各種生物學(xué)活性的過程。Threepathways：經(jīng)典途徑旁路途徑MBL途徑攻膜復(fù)合體（membraneattackcomplex,MAC)(一)

經(jīng)典（傳統(tǒng)）激活途徑：

激活劑：Ag-Ab復(fù)合物(IgG、IgM)

參與成分：C1~C9

激活過程（三個(gè)階段）：識別階段活化階段膜攻擊階段1.識別階段Ag-Ab復(fù)合物

C1q

C1r活化

C1s活化2.活化階段

C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的形成

3.膜攻擊階段---膜攻擊復(fù)合體（C5b6789n）形成

C5a

C4b2b3b

C5

C5b+C6+C7

C5b67+C8

C5b678+C9

C5b6789n(膜攻擊復(fù)合體)

細(xì)胞裂解(二)旁路（替代）激活途徑

定義：不經(jīng)C1、C4、C2活化，而是在B、D、P因子參與下，直接由C3b與激活物結(jié)合啟動補(bǔ)體酶促級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)和最終產(chǎn)生細(xì)胞溶解作用的補(bǔ)體活化途徑，稱為～。

激活劑：酵母、細(xì)菌的多糖成分（LPS）,

凝聚的IgA、IgE等。

參與成分：B、D、P因子、C3、C5~C9

替代途徑的分子組成C3BDPC3的自發(fā)水解C3H2ObBDC3轉(zhuǎn)化酶的產(chǎn)生C3bBbcomplexhasaveryshorthalflifebC3C3abBDbC3bIfspontaneously-generatedC3bisnotdegraded

C3-活化環(huán)

C3C3abC3aBDBbC3bC3bC3bC3ab

C3-活化環(huán)

C3aC3aBbC3bC3bC3BbBDbbC3aC3b

C3-活化環(huán)

C3aC3aBbC3bBbBbC3bC3aC3bC3b

C3-活化環(huán)

C3aC3aBbC3bBbBbC3aC3bC3b

C3-活化環(huán)

C5轉(zhuǎn)化酶形成C3bC3bfindsanactivator(protector)membraneC3C3abBDbPThisisstableC5convertaseofthealternativepathway兩個(gè)途徑的C5轉(zhuǎn)化酶C3bBbC3bC5-convertaseoftheAlternativePathwayC4bC2bC3b

C5-convertaseoftheClassicalandlectinPathways旁路途徑的特點(diǎn)：識別自身異己自身細(xì)胞表面有調(diào)節(jié)蛋白迅速滅活C3b、C3bBb異己成分表面無調(diào)節(jié)蛋白放大效應(yīng)三條途徑產(chǎn)生的C3b與B因子形成C3Bb后可正反饋催化C3b形成(三)MBL（甘露糖結(jié)合凝集素）激活途徑

又稱凝集素途徑。該途徑與經(jīng)典途徑的激活過程相似，但不依賴C1q、IC和Ab。凝集素：一類能專一識別糖并與之非共價(jià)可逆結(jié)合的非酶、非抗體物質(zhì)。其活性依賴Ca2+者，又叫C型凝集素。甘露糖結(jié)合凝集素（mannose-bindinglectin,MBL)又稱甘露糖結(jié)合蛋白，鈣離子依賴性糖結(jié)合蛋白，六聚體，結(jié)構(gòu)與C1q相似，可與細(xì)菌表面糖蛋白和多糖的甘露糖殘基結(jié)合。病原微生物感染早期，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成和分泌MBP。激活劑：MBL(mannose-bindinglectin)MBL復(fù)合物：

MBLMASP-1（MBL-associatedserine

protease-1)

MASP-2

MBL途徑的分子組成C4MBLC2MASP1MASP2MBL途徑的活化過程C4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aC4b2aisC3convertase;itwillleadtothegenerationofC5convertaseMASP1MASP2補(bǔ)體活化途徑經(jīng)典途徑替代途徑C5活化攻膜階段依賴抗體MBL途徑不依賴抗體C3、C5轉(zhuǎn)化酶產(chǎn)生三條激活途徑的主要不同點(diǎn)非特異性免疫，感染早期C4b2b3bC4b2bMBL、絲氨酸蛋白酶、C2-C9病原體PartIII補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié)

補(bǔ)體系統(tǒng)的激活必需在適度調(diào)節(jié)的情況下進(jìn)行，才能發(fā)揮正常的生理學(xué)作用。補(bǔ)體激活失控，則大量補(bǔ)體無益消耗，導(dǎo)致機(jī)體感染能力下降，而且會使機(jī)體發(fā)生劇烈炎癥反應(yīng)或造成自身組織細(xì)胞的損傷。包括兩個(gè)方面：

自身衰變調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)因子作用

(一)補(bǔ)體的自身調(diào)節(jié)

補(bǔ)體激活過程中的一些中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定，容易衰變，成為級聯(lián)反應(yīng)的重要自限因素。

未結(jié)合的C4b、C3b易被水解失活；與細(xì)胞膜結(jié)合的C4b、C3b易衰變；與病原體結(jié)合的C4b、C3b穩(wěn)定。二、調(diào)節(jié)因子的作用按其作用特點(diǎn)可分為三類：①防止或限制補(bǔ)體在液相中自發(fā)激活的抑制劑，②抑制或增強(qiáng)補(bǔ)體對底物正常作用的調(diào)節(jié)劑，③保護(hù)機(jī)體組織細(xì)胞免遭補(bǔ)體破壞作用的抑制劑。調(diào)控C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶:C1抑制物，補(bǔ)體受體1，C4結(jié)合蛋白，衰變加速因子，膜輔助蛋白，I因子針對攻膜復(fù)合體的調(diào)節(jié)作用：CD59，C8結(jié)合蛋白，S蛋白

PartIV補(bǔ)體的生物學(xué)意義

生物學(xué)功能

病理生理學(xué)意義生物學(xué)功能溶解細(xì)胞、細(xì)菌和病毒調(diào)理作用

免疫黏附作用引起炎癥反應(yīng)ElectronmicrographsofAntibodiesandcomplementopsonisingEpsteinBarrVirus(EBV)NegativelystainedEBVEBVcoatedwithacoronaofanti-EBVantibodiesEBVcoatedwithantibodiesandactivatedcomplementcomponents溶病毒作用Antibody+complement-mediateddamagetoE.coliHealthyE.coliElectronmicrographsoftheeffectofantibodiesandcomplementuponbacteria溶解細(xì)菌作用Opsonization（調(diào)理作用）裂解產(chǎn)物（C3b、C4b）與細(xì)胞或其他顆粒性物質(zhì)結(jié)合，可促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，為~。氨基端與靶抗原結(jié)合，羧基端與吞噬細(xì)胞的補(bǔ)體受體結(jié)合補(bǔ)體的調(diào)理吞噬作用免疫粘附與清除免疫復(fù)合物免疫粘附AgAbAg-Abcomplex激活補(bǔ)體形成C3b，C4b通過受體粘附于紅細(xì)胞、血小板和某些淋巴細(xì)胞形成較大聚合物吞噬細(xì)胞吞噬清除免疫復(fù)合物C與Ig結(jié)合可抑制中等大小IC形成、促進(jìn)其解離C3b與Ig及血細(xì)胞表面CR結(jié)合可促進(jìn)IC清除炎癥介質(zhì)作用1)過敏毒素樣作用：可使表面具有相應(yīng)受體的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等脫顆粒，釋放組胺等血管活性物質(zhì)，引起血管擴(kuò)張、通透性增強(qiáng)、平滑肌收縮和支器官痙攣等的作用，稱～。補(bǔ)體裂解片段C3a、C4a、C5a有此作用。2)趨化作用：C3a、C5a和C567等能吸引具有相應(yīng)受體的中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞向補(bǔ)體激活的炎癥區(qū)域游走和聚集，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。C5a的生物學(xué)作用病理生理學(xué)意義抗感染防御的主要機(jī)制（早期防御、體液免疫應(yīng)答效應(yīng)機(jī)制）參與適應(yīng)性免疫參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)（識別抗原）參與免疫細(xì)胞的增殖與分化參與免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段參與免疫記憶與其他酶系統(tǒng)的相互作用參與激活凝血、纖溶和激肽系統(tǒng)調(diào)節(jié)其他系統(tǒng)的活性協(xié)同其他系統(tǒng)的效應(yīng)第五節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)與疾病一，補(bǔ)體的先天性遺傳缺陷遺傳性血管神經(jīng)性水腫缺少C1INHC4、C2消耗過多C2a大量釋放激肽樣作用C1-inhibitordeficiency:

遺傳性血管神經(jīng)水腫二，補(bǔ)體與感染性疾病抗感染促進(jìn)感染播散，或?yàn)槟承┎≡w的受體：EB病毒以CR2為受體，麻疹病毒以MCP為受體三，補(bǔ)體與炎癥性疾病升高：某些炎癥、惡性腫瘤──促進(jìn)補(bǔ)體合成下降：消耗過多──形成抗原抗體復(fù)合物；

大量丟失