OOS 系統(tǒng)、偏差管理系統(tǒng)和CAPA 系統(tǒng)比較

摘要：制藥企業(yè)為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，必須確保質(zhì)量管理體系正常運(yùn)行。但是，由于質(zhì)量系統(tǒng)組成的龐大和復(fù)雜性，每個(gè)制藥企業(yè)的質(zhì)量保證系統(tǒng)都處于波動(dòng)變化中。因而，制藥企業(yè)針對質(zhì)量系統(tǒng)的關(guān)鍵要素，需要持續(xù)地，定期地對質(zhì)量系統(tǒng)進(jìn)行維護(hù)和糾正。在GMP質(zhì)量管理學(xué)發(fā)展過程中，偏差管理系統(tǒng)、OOS系統(tǒng)和CAPA系統(tǒng)是不同歷史階段出現(xiàn)的質(zhì)量系統(tǒng)維護(hù)工具。為了幫助制藥企業(yè)更好的理解和應(yīng)用這些工具，作者結(jié)合自己的工作經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)指南、著作，對這3個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行比較和分析，并系統(tǒng)研究各自特點(diǎn)和差異。關(guān)鍵詞：質(zhì)量；GMP；OOS；偏差；CAPA；QBD1概念比較為了幫助讀者清楚地掌握3個(gè)系統(tǒng)的差異，這里先給出3個(gè)系統(tǒng)的概念，并進(jìn)行適當(dāng)比較。偏差管理系統(tǒng)：根據(jù)ICHQ7中的定義，偏差(Deviation)是指對批準(zhǔn)指令(生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等)或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的任何偏離。根據(jù)偏差對藥品質(zhì)量影響程度的大小，可將偏差分為微小偏差、一般偏差和嚴(yán)重偏差。偏差根據(jù)發(fā)生的性質(zhì)可以分為可預(yù)見偏差和不可預(yù)見偏差?？深A(yù)見偏差多指藥品生產(chǎn)過程中基于以往經(jīng)驗(yàn)可以預(yù)先判斷的偏差情況。OOS系統(tǒng)：根據(jù)FDA的OOS指南（2006版），OOS（outofspecifications）術(shù)語包括所有的超出新藥申請（NDA）、藥物主文件DMF,官方手冊（例如：藥典）或者生產(chǎn)企業(yè)制定規(guī)格或可接受標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)結(jié)果。OOS也適用于所有超出既定標(biāo)準(zhǔn)的中控實(shí)驗(yàn)室測試項(xiàng)目和委托實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目。但是，對于微生物相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目或者生物相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目，F(xiàn)DA的OOS指南不包括在內(nèi)。CAPA系統(tǒng)：CAPA系統(tǒng)是英文correctiveactionprotectiveactionsystem的英文簡寫，中文譯作糾正預(yù)防系統(tǒng)。根據(jù)美國的21CFR820qualitysystemregulation中的規(guī)定，F(xiàn)DA要求每個(gè)企業(yè)都需要建立CAPA系統(tǒng)，確保質(zhì)量水平處于可控范圍。2應(yīng)用范圍比較根據(jù)上面3個(gè)系統(tǒng)的概念比較，我們列表表示3個(gè)系統(tǒng)的使用范圍系統(tǒng)名稱使用范圍偏差管理系統(tǒng)根據(jù)偏差的定義，偏差可以發(fā)生在制藥企業(yè)的多個(gè)部門，甚至可以說每一個(gè)部門或者崗位都可能發(fā)生偏差。例如：銷售部門發(fā)貨錯(cuò)誤，也是偏差的一種。因此，偏差管理系統(tǒng)在制藥公司各個(gè)部門都是適用的。OOS系統(tǒng)OOS系統(tǒng)的發(fā)生和調(diào)查發(fā)起應(yīng)該由QC化驗(yàn)室開始。QC化驗(yàn)室不僅包括質(zhì)量部的中心化驗(yàn)室，也包括車間中控化驗(yàn)室或者委托檢驗(yàn)化驗(yàn)室。但是，鑒于OOS結(jié)果的來源可能涉及生產(chǎn)部門，因此，OOS系統(tǒng)的范圍不僅僅在QC化驗(yàn)室，也會(huì)延伸到生產(chǎn)或者工程部門。CAPA系統(tǒng)CAPA系統(tǒng)處理的對象也是偏差。因此，CAPA系統(tǒng)應(yīng)用范圍也是涉及制藥企業(yè)多個(gè)部門?；谏鲜龈拍罘治龊蛻?yīng)用范圍的比較，我們可以發(fā)現(xiàn)這三個(gè)系統(tǒng)的如下特點(diǎn)：（1）偏差概念范圍最大，包括制藥企業(yè)各個(gè)部門的各種偏差情況，也包括OOS。可以這樣說，OOS是偏差的一種特殊形式。（2）OOS發(fā)起必須由QC發(fā)起，是檢驗(yàn)結(jié)果不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致的一種偏差。OOS必須具有如下特征：OOS一定和預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)；分析結(jié)果不符合預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)；標(biāo)準(zhǔn)用于放行使用。例如：成品、物料、中間產(chǎn)品或者工藝用水等。但是，OOS不包括如下情況：藥品生產(chǎn)中的過程控制項(xiàng)目，這些控制項(xiàng)目的用途是調(diào)整設(shè)備部件或者工藝參數(shù)，不是確定產(chǎn)品是否合格與否。例如：工人操作壓片機(jī)過程中，需要不斷地使用天平稱量片重，計(jì)算片重差異來調(diào)節(jié)設(shè)備部件和工藝參數(shù)；在這個(gè)過程中出現(xiàn)的分析結(jié)果不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況，不屬于OOS，因?yàn)檫@個(gè)分析結(jié)果不用于決定這批產(chǎn)品是否合格。上面這個(gè)例子中的情況，屬于可預(yù)見偏差，按照預(yù)先確定的崗位規(guī)程處理即可。（3）CAPA系統(tǒng)涉及范圍比偏差處理系統(tǒng)范圍更大。CAPA系統(tǒng)作為制藥行業(yè)近期重點(diǎn)研究的偏差糾正系統(tǒng)，不僅僅包括對已經(jīng)發(fā)生偏差的處理，還根據(jù)調(diào)查處理過程中發(fā)現(xiàn)的原因，提出預(yù)防措施，規(guī)避以后類似偏差的發(fā)生。可見，CAPA系統(tǒng)重在預(yù)防。3工作流程比較3.1OOS系統(tǒng)實(shí)施流程因?yàn)镺OS系統(tǒng)主要是由于檢驗(yàn)結(jié)果超過標(biāo)準(zhǔn)范圍引起的，主要來自各類分析實(shí)驗(yàn)室。OOS系統(tǒng)運(yùn)作包括三部分內(nèi)容。3.1.1第一階段——分析實(shí)驗(yàn)室調(diào)查各國藥政法規(guī)要求，當(dāng)?shù)玫絆OS檢驗(yàn)結(jié)果時(shí)，應(yīng)進(jìn)行徹底調(diào)查。調(diào)查的目的是確定引起OOS的原因，并且確定檢驗(yàn)過程的異常還是生產(chǎn)工藝異常導(dǎo)致的OOS結(jié)果。即使依據(jù)OOS結(jié)果判定了不合格批，仍必須進(jìn)行調(diào)查以確定該結(jié)果是否影響到同種產(chǎn)品其它批號或其它產(chǎn)品。調(diào)查必須保留全面詳盡的記錄。調(diào)查的第一階段應(yīng)包括對實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性的初步評價(jià)。如果可能，這應(yīng)在丟棄試驗(yàn)溶液（包括被測樣品復(fù)合的或同質(zhì)的來源）之前進(jìn)行。這樣，假定是實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤或儀器故障，可以使用原溶液測定。如果初步評估顯示在得到該數(shù)據(jù)的分析過程中沒有發(fā)生錯(cuò)誤，應(yīng)進(jìn)行全面的OOS調(diào)查。根據(jù)規(guī)定，QC實(shí)驗(yàn)室應(yīng)把它的數(shù)據(jù)、缺陷、輔助文件移交給生產(chǎn)公司的質(zhì)量保證部門（QA）之后開始全面的OOS調(diào)查。3.1.1.1分析員的責(zé)任根據(jù)規(guī)程進(jìn)行準(zhǔn)確分析是分析員的首要責(zé)任。分析員應(yīng)注意在檢驗(yàn)過程中可能發(fā)生的各類問題，并應(yīng)注意可能產(chǎn)生不準(zhǔn)確結(jié)果的問題。分析員應(yīng)確保只有符合性能規(guī)范的儀器才能使用，并且所有的儀器應(yīng)恰當(dāng)?shù)男?zhǔn)。特定分析方法有系統(tǒng)適應(yīng)性要求，不符合這些要求的系統(tǒng)不能使用。分析員在丟棄檢驗(yàn)溶液或標(biāo)準(zhǔn)溶液之前，應(yīng)核對數(shù)據(jù)是否符合檢驗(yàn)規(guī)范。當(dāng)獲得意想不到的結(jié)果且沒有明顯的理由時(shí)，應(yīng)該保留樣品制備液且分析員應(yīng)該通知主管，應(yīng)該立即開始評估檢驗(yàn)結(jié)果的正確性。3.1.1.2實(shí)驗(yàn)室主管的責(zé)任對OOS結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，主管對可能的原因進(jìn)行客觀及時(shí)的評估，不應(yīng)預(yù)先假想OOS結(jié)果的原因。應(yīng)迅速評價(jià)數(shù)據(jù)以確定結(jié)果是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，還是表明了生產(chǎn)工藝有問題。直接的評估可以包括對正在測試的溶液，檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，最初使用的玻璃器具的復(fù)驗(yàn)。作為主管評價(jià)的一部分，應(yīng)采取以下幾步：（1）與分析員討論檢測方法；確認(rèn)分析員理解并執(zhí)行了正確的SOP。（2）檢查分析得到的原始數(shù)據(jù)，包括色譜和光譜，并確定反常的或可疑的信息。（3）核實(shí)把原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成最終檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算是科學(xué)的，適當(dāng)?shù)暮驼_的；并確定自動(dòng)化的計(jì)算方法是否有未經(jīng)認(rèn)可的或無效的變更。（4）確定儀器的性能。（5）確定使用適當(dāng)?shù)膮⒖紭?biāo)準(zhǔn)，溶劑，試劑，和其它溶液，并且它們要符合質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。（6）評估檢驗(yàn)方法的執(zhí)行情況，以保證是按照標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行并有方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)。（7）存檔并保存實(shí)驗(yàn)室評估記錄。3.1.2第二階段——全面OOS調(diào)查如果初步評估表明不是實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤引起的OOS結(jié)果，而原因又不能確定時(shí)，就要按事先規(guī)定的規(guī)程進(jìn)行全面的OOS調(diào)查。該調(diào)查可能包括生產(chǎn)工藝回顧和/或增加的實(shí)驗(yàn)室工作。調(diào)查的目的應(yīng)是確定引起OOS結(jié)果的根本原因并采取適當(dāng)?shù)母恼皖A(yù)防措施。一個(gè)全面的調(diào)查應(yīng)包括對生產(chǎn)和取樣程序的回顧，并且經(jīng)常包括附加的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。這樣的調(diào)查有最后的優(yōu)先權(quán)。3.1.2.1生產(chǎn)的回顧調(diào)查應(yīng)有質(zhì)量保證部門（QA）進(jìn)行，應(yīng)包括所有別的可能牽連的部門，包括生產(chǎn)部門、工藝研發(fā)部門、維護(hù)和工程部門。如果生產(chǎn)是委托生產(chǎn)，調(diào)查應(yīng)包括所有可能的生產(chǎn)地點(diǎn)。其它可能的問題應(yīng)確定和調(diào)查。生產(chǎn)工藝的記錄和文件應(yīng)全部再檢查一遍，以確定引起OOS結(jié)果的可能原因。一個(gè)全面的OOS調(diào)查應(yīng)包括及時(shí)的，徹底的和有記錄的檢查。需要檢查的書面記錄應(yīng)包括以下信息：（1）明確陳述調(diào)查的原因。（2）概括生產(chǎn)工藝中可能引起問題的方面。（3）文件復(fù)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告，說明實(shí)際的或可能的原因。（4）再檢查結(jié)果報(bào)告，以便確定該問題是否發(fā)生過。（5）改正措施的描述。如果OOS調(diào)查的這部分確定了OOS結(jié)果并成功的確定了根本原因OOS調(diào)查可以終止，產(chǎn)品不合格。但是，擴(kuò)展到別的批或產(chǎn)品不合格調(diào)查必須繼續(xù)完成，別的批或產(chǎn)品可能與該結(jié)果有關(guān)。3.1.2.2附加的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)一個(gè)全面的OOS調(diào)查可能包括附加的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。詳細(xì)的復(fù)驗(yàn)規(guī)定請參見FDA的OOS指南（2006版）。當(dāng)然，每個(gè)公司可以根據(jù)自己規(guī)定制定不同的復(fù)驗(yàn)條件。3.1.3調(diào)查結(jié)論評估調(diào)查結(jié)束后，對調(diào)查做出結(jié)論，評估數(shù)據(jù)和結(jié)果，確定批質(zhì)量，QCU做出是否放行的決定。進(jìn)行這些決定時(shí)，也需要嚴(yán)格按照SOPs。QCU作為質(zhì)量檢驗(yàn)執(zhí)行部門，負(fù)責(zé)解釋調(diào)查結(jié)果。初步OOS結(jié)果不一定意味著這一批就被否定。OOS初步結(jié)果和復(fù)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)予解釋用于評估是放行還是不合格。那些找出原因，懷疑數(shù)據(jù)無效的調(diào)查，OOS結(jié)果不能用于評估批的質(zhì)量。只有調(diào)查的資料確定引起了OOS結(jié)果，一個(gè)檢驗(yàn)結(jié)果才能無效。如果調(diào)查顯示OOS結(jié)果是由影響批質(zhì)量的一個(gè)因素引起的（也就是說OOS結(jié)果被證實(shí)了），則結(jié)果應(yīng)該用來評估批的質(zhì)量。OOS調(diào)查最后結(jié)果可能形成如下三類情況：——調(diào)查結(jié)果證實(shí)OOS和檢驗(yàn)過程無關(guān)，可以決定產(chǎn)品放行還是不發(fā)行；——調(diào)查結(jié)果證實(shí)OOS和檢驗(yàn)有關(guān)，而產(chǎn)品是合格的，應(yīng)對產(chǎn)品予以放行；——調(diào)查沒有得出清晰的最后結(jié)論，但是，質(zhì)量部門應(yīng)該需要決定產(chǎn)品是否放行；這種情況下，主要需要依據(jù)潛在原因和風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果來決定。3.2偏差管理系統(tǒng)和CAPA系統(tǒng)實(shí)施流程因?yàn)槠罟芾硐到y(tǒng)和CAPA系統(tǒng)具有相似性和部分工作銜接性，因此把這2個(gè)系統(tǒng)結(jié)合介紹。一般而言，偏差管理系統(tǒng)和CAPA系統(tǒng)按照如下流程實(shí)施：（1）問題發(fā)生；（2）崗位員工或者發(fā)現(xiàn)者報(bào)告偏差；（3）發(fā)生偏差部門或者崗位主管，進(jìn)行初步調(diào)查，交QA（質(zhì)量保證部門）處理；（4）QA接到偏差情況記錄以后，組織相關(guān)部門進(jìn)行調(diào)查，得出結(jié)論；對于特別重大的偏差，可能需要更高層的介入，需要更多資源和部門的支持；（5）基于的徹底的調(diào)查，然后有QA對偏差做出最后結(jié)論和最后處理措施；（6）QA根據(jù)偏差發(fā)生的原因或者根本原因，修訂或者新建SOP，避免類似情況的發(fā)生或者規(guī)范類似情況的處理。例如：一個(gè)API生產(chǎn)車間發(fā)生一個(gè)偏差，一批中間體水分不合格。我們按照上面介紹的流程，模擬這個(gè)偏差的處理過程；因?yàn)樯婕皺z驗(yàn)項(xiàng)目，還可能用到OOS處理規(guī)程。（1）中控化驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)某批中間體不合格以后，首先報(bào)告QC主管或者QA主管/監(jiān)督員。這里需要注意，QC化驗(yàn)員將偏差報(bào)告給QA不代表QA主管是他的上級，而是因?yàn)镼A負(fù)責(zé)所有偏差情況的調(diào)查引導(dǎo)責(zé)任。（2）QC主管/QA主管先組織化驗(yàn)員分析偏差具體情況。如果這個(gè)水分項(xiàng)目屬于中控標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目，這就是一個(gè)OOS情況，然后按照OOS處理SOP先進(jìn)行中控化驗(yàn)室的處理。如果水分不是中控放行項(xiàng)目，而是過程控制項(xiàng)目，這種水分超標(biāo)情況就是偏差。（3）然后水分超標(biāo)屬于偏差，QA主管立即召集QC操作員、車間主管一起進(jìn)行分析，調(diào)查分析結(jié)果異常是否來自中控化驗(yàn)室。如果不是中控化驗(yàn)室的原因，調(diào)查延伸到車間干燥工序。（4）QA主管和車間主管一起調(diào)查干燥工序，核實(shí)規(guī)程、人員培訓(xùn)、人員操作、設(shè)備、物料和管理執(zhí)行等情況。根據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)的情況，決定處置措施。（5）如果上述情況都顯示在規(guī)定范圍內(nèi)，可以初步判定偏差來自工藝的變異性質(zhì)。（6）然