第14章-內(nèi)分泌及代謝疾病的分子機(jī)制-課件

2023/9/271第十四章內(nèi)分泌及代謝疾病的分子機(jī)制2023/8/71第十四章內(nèi)分泌及代謝疾病的分子機(jī)制22023/9/27第一節(jié)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)第二節(jié)內(nèi)分泌代謝疾病的分子機(jī)制舉例22023/8/7第一節(jié)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)第二32023/9/27第一節(jié)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控三、肽類(lèi)激素合成與分泌的分子調(diào)控特點(diǎn)四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學(xué)機(jī)制32023/8/7第一節(jié)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)一、42023/9/27一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化

內(nèi)分泌系統(tǒng)的出現(xiàn)是生物適應(yīng)環(huán)境而不斷變異的結(jié)果，是細(xì)胞通訊系統(tǒng)（信息流系統(tǒng)）從低級(jí)到高級(jí)的發(fā)展完善過(guò)程。多細(xì)胞生物中的每一個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)其所在環(huán)境的變化，更重要的是細(xì)胞與細(xì)胞之間需要在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一42023/8/7一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化內(nèi)分泌系統(tǒng)的出52023/9/27內(nèi)分泌系統(tǒng)構(gòu)成內(nèi)分泌腺體上皮組織的內(nèi)分泌細(xì)胞組成內(nèi)分泌腺體發(fā)育來(lái)源內(nèi)胚層、中胚層和外胚層52023/8/7內(nèi)分泌系統(tǒng)構(gòu)成內(nèi)分泌腺體內(nèi)分泌腺體發(fā)育來(lái)源62023/9/27不同發(fā)育來(lái)源腺體分泌激素的性質(zhì)外胚層內(nèi)胚層肽類(lèi)和氨基酸及其衍生物中胚層脂類(lèi)62023/8/7不同發(fā)育來(lái)源腺體分泌激素的性質(zhì)外胚層內(nèi)胚層72023/9/27激素作用特點(diǎn)以神經(jīng)分泌形式為主長(zhǎng)距離作用負(fù)責(zé)個(gè)體內(nèi)器官間的調(diào)整72023/8/7激素作用特點(diǎn)以神經(jīng)分泌形式為主82023/9/27二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控1.影響內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的因素誘導(dǎo)細(xì)胞分化的信號(hào)細(xì)胞表面分子,如Notch等細(xì)胞因子,如BMP、EGF、FGF、TGF等

細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)信號(hào)的應(yīng)答反應(yīng)

主要是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子實(shí)現(xiàn)82023/8/7二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控1.影響內(nèi)分泌92023/9/27

垂體Pax6，pairedboxgene6垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子Pit1，pituitary-specifictranscriptionfactor1垂體發(fā)育同源Pitx1和Pitx2，pituitaryhomeobox1T-box轉(zhuǎn)錄因子胰腺Hlxb9，homeoboxgeneHB9Ipf1，insulinpromoterfactor1PTF1-p48，pancreastranscriptionfactor1Pbx1，pre-B-cellleukemiatranscriptionfactor1腎上腺性腺SF-1（steroidogenicfactor-1）DAX-1，Dosage-sensitivesexreversal，Adrenalhypoplasiacongenial，X-chromosome重要的內(nèi)分泌發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子92023/8/7

Pax6，pairedboxgene102023/9/27胰腺發(fā)育階段及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的示意圖102023/8/7胰腺發(fā)育階段及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的示意圖112023/9/27三、肽類(lèi)激素合成與分泌的分子調(diào)控特點(diǎn)1.肽類(lèi)激素氨基末端均有信號(hào)肽結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)識(shí)別內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的特殊信號(hào)肽識(shí)別位點(diǎn)，引導(dǎo)新生肽進(jìn)入分泌途徑2.需經(jīng)過(guò)多層次翻譯后修飾糖基化、硫化等共價(jià)修飾，冗余肽的切除等112023/8/7三、肽類(lèi)激素合成與分泌的分子調(diào)控特點(diǎn)1.122023/9/27部分激素原的翻譯后修飾122023/8/7部分激素原的翻譯后修飾132023/9/273.在細(xì)胞內(nèi)精確的定位和分泌過(guò)程

新合成的肽首先進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，形成轉(zhuǎn)運(yùn)小體，再包裝到分泌顆粒內(nèi)，在需要時(shí)釋放到細(xì)胞外132023/8/73.在細(xì)胞內(nèi)精確的定位和分泌過(guò)程

新合142023/9/27激素合成后分泌機(jī)制示意圖142023/8/7激素合成后分泌機(jī)制示意圖152023/9/274.激素分泌與合成調(diào)節(jié)的協(xié)調(diào)外環(huán)境信號(hào)的改變

↓細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)

↓細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)分子的活性↓控制激素的合成

152023/8/74.激素分泌與合成調(diào)節(jié)的協(xié)調(diào)外環(huán)境信號(hào)的162023/9/27四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學(xué)機(jī)制內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病病因激素自身的結(jié)構(gòu)和含量異常靶細(xì)胞的敏感性異常

162023/8/7四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學(xué)機(jī)制內(nèi)分泌172023/9/27激素分子結(jié)構(gòu)和含量異?？赡茉蛟蚩赡芤鸬谋硇妥兓に刈陨淼幕蛲蛔?/p>

基因編碼區(qū)突變基因調(diào)控區(qū)突變蛋白質(zhì)改變：激素活性升高或降低激素分子大小改變激素細(xì)胞內(nèi)定位改

特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的異常mRNA水平低于或高于正常激素水平低于或高于正常激素分泌相關(guān)分子的異常激素細(xì)胞內(nèi)定位改變、激素分泌障礙激素穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降mRNA異常：mRNA水平低于或高于正常mRNA分子大小異常mRNA穩(wěn)定性降低或提高172023/8/7激素分子結(jié)構(gòu)和含量異?？赡茉蛟?82023/9/27激素靶細(xì)胞敏感性異常種類(lèi)相關(guān)分子種類(lèi)功能變化受體受體數(shù)目的增加、減少或缺如受體結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致親和力下降或增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

各種蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接頭蛋白、GTP結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞骨架蛋白等

活性升高或降低、細(xì)胞內(nèi)定位改變、相互作用分子變化、調(diào)節(jié)方式變化、穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降細(xì)胞效應(yīng)相關(guān)分子

能量代謝酶類(lèi)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子、核酸和蛋白質(zhì)合成體系分子、細(xì)胞存活與凋亡調(diào)節(jié)和效應(yīng)分子、離子通道

活性升高或降低、細(xì)胞內(nèi)定位改變、相互作用分子變化、調(diào)節(jié)方式變化、穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降182023/8/7激素靶細(xì)胞敏感性異常種類(lèi)相關(guān)分子種類(lèi)功192023/9/27第二節(jié)內(nèi)分泌代謝疾病的分子機(jī)制舉例侏儒癥侏儒癥（dwarfism）病人大部分是由于生長(zhǎng)激素（growthhormone，GH）缺乏所致，少部分是由于靶細(xì)胞對(duì)GH不敏感所致192023/8/7第二節(jié)內(nèi)分泌代謝疾病的分子機(jī)制舉例侏儒202023/9/27侏儒癥部分代表性分子異常類(lèi)型致病基因突變類(lèi)型突變效應(yīng)遺傳方式I型垂體性侏儒癥GHGH基因缺失、GH基因剪接位點(diǎn)突變GH水平低下散發(fā)或常染色體隱性II型垂體性侏儒癥GH受體

第8外顯子缺失、R43X點(diǎn)突變、其他點(diǎn)突變細(xì)胞對(duì)GH無(wú)反應(yīng)、血中IGF水平降低常染色體隱性、常染色體顯性III型垂體性侏儒癥PIT1轉(zhuǎn)錄因子點(diǎn)突變、移碼突變、基因剪接位點(diǎn)突變聯(lián)合垂體激素低下常染色體隱性、常染色體顯性IV型垂體性侏儒癥GH

不明，可能在17號(hào)染色體有突變形成多聚體GH散發(fā)202023/8/7侏儒癥部分代表性分子異常類(lèi)型致病突變類(lèi)212023/9/27糖尿病I

型糖尿病表現(xiàn)為血中胰島素絕對(duì)水平低下，主要病變是胰島B細(xì)胞在自身免疫機(jī)制下發(fā)生損傷和凋亡，胰島素治療有效

II

型糖尿病是由于肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素反應(yīng)能力低下所致212023/8/7糖尿病I型糖尿病表現(xiàn)為血中胰島素絕對(duì)水222023/9/27糖尿病的分子機(jī)制1.胰島素分泌的遺傳缺陷2.胰島素受體信號(hào)異常常染色體顯性遺傳。已發(fā)現(xiàn)6個(gè)基因與胰島素分泌異常有關(guān)，其中5個(gè)是轉(zhuǎn)錄因子重要的信號(hào)銜接蛋白。例如，胰島素受體底物-1幾條關(guān)鍵通路。例如，P

I(3)K-PKB、PI(3)K-PKC、MAPK、Cbl

222023/8/7糖尿病的分子機(jī)制1.胰島素分泌的遺傳缺陷232023/9/27胰島素分泌缺陷相關(guān)基因基因名稱(chēng)基因產(chǎn)物的功能突變效應(yīng)致病性葡萄糖激酶基因（MODY2）催化6-磷酸葡萄糖生成，作為胰島B細(xì)胞的葡萄糖感受器胰島B細(xì)胞葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌減少、肝糖原儲(chǔ)存減少純合子發(fā)生先天性糖尿病，雜合子發(fā)生MODYHNF-4a（MODY1）HNF-1a（MODY3）HNF-1b（MODY5）轉(zhuǎn)錄因子，共同控制胰島素、糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、糖酵解酶、線粒體酶的合成胰島B細(xì)胞中葡萄糖和其他信號(hào)誘導(dǎo)的胰島素分泌減少雜合子發(fā)生MODYIPF-1（MODY4）轉(zhuǎn)錄因子，與胰腺發(fā)育有關(guān)、控制胰島素、糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、葡萄糖激酶的合成胰島B細(xì)胞中葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌減少純合子發(fā)生胰腺發(fā)育障礙和先天性糖尿病，雜合子發(fā)生MODYBETA2（MODY6）轉(zhuǎn)錄因子，與胰腺發(fā)育有關(guān)、控制胰島素合成血中胰島素水平降低偶發(fā)MODY常染色體顯性遺傳的青年成年發(fā)病型糖尿?。╩aturity-onsetdiabetesoftheyoung，MODY）232023/8/7胰島素分泌缺陷相關(guān)基因基因名稱(chēng)基因產(chǎn)物242023/9/27胰島素受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常242023/8/7胰島素受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常252023/9/27胰島素受體信號(hào)通路相關(guān)分子基因剔除小鼠表型變化基因表達(dá)產(chǎn)物基因剔除表型變化

胰島素受體IGF受體IRSIRS-2IRS-3IRS-4Akt2Glut4PI(3)K-p85PTP1BSHIP2

宮內(nèi)正常生長(zhǎng)，出生后3-7天死于糖尿病性酮血癥宮內(nèi)及出生后生長(zhǎng)遲緩，血糖穩(wěn)定胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低、生長(zhǎng)遲緩胰島素抵抗、胰島B細(xì)胞發(fā)育障礙、II型糖尿病正常正常肝、肌肉胰島素抵抗心肌肥大、心功衰竭、糖耐量正常胰島素敏感性增強(qiáng)、低血糖胰島素敏感性增強(qiáng)、不發(fā)生食物誘發(fā)肥胖胰島素敏感性增強(qiáng)252023/8/7胰島素受體信號(hào)通路相關(guān)分子基因剔除小鼠表262023/9/27組織特異性基因剔除小鼠表型變化基因表達(dá)產(chǎn)物基因剔除組織基因剔除后表型變化胰島素受體骨骼肌

肝

胰島B細(xì)胞

腦葡萄糖耐量正常、脂肪量增加、血中甘油二酯和脂肪酸含量升高葡萄糖耐量下降、高胰島素血癥、胰島素清除能力下降、肝功能下降失去葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌、進(jìn)行性葡萄糖耐量下降、B細(xì)胞數(shù)量減少食欲增加、脂肪、leptin增加、胰島素抵抗、下丘腦性性腺功能不足Glut4骨骼肌

組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降、嚴(yán)重胰島素抵抗、無(wú)葡萄糖耐受能力葡萄糖耐量下降、高胰島素血癥、肌肉、肝繼發(fā)性胰島素抵抗葡萄糖激酶B-細(xì)胞肝出生后2-3天死于嚴(yán)重糖尿病中度高血糖、廣泛葡萄糖代謝障礙262023/8/7組織特異性基因剔除小鼠表型變化基因表達(dá)272023/9/27內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)

內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化

內(nèi)分泌系