第3章非口服給藥的吸收

第三章非口服給藥的吸收

1注射給藥給藥部位與吸收途徑注射方法有靜脈、肌內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)、與關(guān)節(jié)腔注射等數(shù)種除關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射及局部麻醉藥外，注射給藥一般產(chǎn)生全身作用。注射部位不同，所能容納的注射液容積，允許的藥物分散狀態(tài)及藥物吸收的快慢不同。2注射給藥靜脈注射首先被上腔靜脈和下腔靜脈中的血液稀釋，由此進(jìn)入心臟并進(jìn)一步泵入肺，最后進(jìn)入動脈和靶器官。生物利用度為100%。迅速注射后4min內(nèi)血藥濃度達(dá)到最大靜脈注射的容量一般小于50ml。當(dāng)藥物的半衰期小或需要大容量（100～1000ml）給藥時，可以靜脈滴注給藥。肺首過效應(yīng)部分藥物在肺中可能被巨噬細(xì)胞和代謝酶降解、排泄或貯存，靜脈注射的藥物不一定能夠完全到達(dá)作用部位，該現(xiàn)象被稱為“”。3肌肉注射應(yīng)用廣泛肌內(nèi)注射給藥比靜注簡便安全，比皮下刺激性小藥物經(jīng)肌內(nèi)注射有吸收過程血管豐富.1000根毛細(xì)血管/mm2毛細(xì)血管壁是具有微孔的脂質(zhì)膜，藥物以擴散和濾過兩種方式轉(zhuǎn)運，通過速度比其它生物膜快一般認(rèn)為脂溶性藥物可以通過毛細(xì)血管壁直接擴散；水溶性藥物中分子量小的可以穿過毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的孔隙快速擴散進(jìn)入毛細(xì)血管水溶性藥物吸收低于脂溶性藥物分子量很大的藥物，只能以淋巴系統(tǒng)為主要吸收途徑，吸收相對較慢。4肌肉注射影響藥物吸收的因素一般吸收完全，有一些藥物肌內(nèi)注射后吸收緩慢而不完全以水為溶媒的吸收快，油溶液或混懸劑吸收慢注射部位血流量愈大，吸收愈多存在肺首過效應(yīng)5皮下與皮內(nèi)注射皮下由于皮下組織血管比較少，血液流動的速度比肌肉組織慢，故皮下注射藥物的吸收較肌內(nèi)注射慢，有些甚至比口服慢。需要延長藥物作用時間的藥物可以采用皮下注射。皮下注射量不宜過大，1-2ml皮內(nèi)將藥物注入真皮注射一般適用于診斷與過敏試驗用。6其它部位注射動脈注射可使藥物直接進(jìn)入作用部位無肺首過效應(yīng)危險性大，少應(yīng)用。藥物靶向特殊組織或者器官使用7其它部位注射鞘內(nèi)注射可用于克服血腦屏障。藥物經(jīng)血流向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運時，可能要通過血-腦屏障和血-腦脊液屏障。腹腔內(nèi)注射以門靜脈為主要吸收途徑，藥物在向組織分布前首先通過肝臟后才轉(zhuǎn)運至全身，因此很多藥物的生物利用度受到影響。具有一定的危險性，多用于動物實驗。8影響注射給藥吸收的因素生理因素血管外注射時，注射部位的血流狀態(tài)影響血流豐富部位藥物吸收快。上臂三角肌＞大腿外側(cè)?。就未蠹τ谒苄源蠓肿铀幬锘蛘哂腿苊阶⑸湟海馨鸵旱牧魉贂绊懰幬锏奈?。肌肉注射后，注射單位的按摩與熱敷能夠促進(jìn)藥物的吸收。運動可以使肌肉的血管擴張，血流加快，藥物的吸收加快。9影響注射給藥吸收的因素藥物的理化性質(zhì)分子量大的藥物以淋巴系統(tǒng)為主要吸收途徑難于通過毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞膜和毛細(xì)血管壁的細(xì)孔3nm分子量小的藥物進(jìn)入毛細(xì)血管藥物的油／水分配系數(shù)對藥物的吸收影響不大。毛細(xì)血管的膜孔可以通過200-800分子量的藥物對于難溶性藥物的溶解度能夠影響吸收。藥物與體液中的蛋白質(zhì)大分子結(jié)合，能夠顯著影響藥物的吸收。10劑型因素藥物從制劑中釋放的速度是藥物的限速因素。各種注射劑中藥物的釋放速度按以下次序排列：水溶液＞水混懸液＞油溶液＞O／W乳劑＞W(wǎng)／O乳劑＞油混懸液。11溶液型注射劑大部分注射劑是藥物的水溶液，很快被吸收。一些水難溶性藥物采用乙醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇等非水溶媒或混合溶媒制成注射液時，注射入肌肉組織后，溶媒被體液稀釋析出藥物沉淀。這類注射劑注射后小部分溶解的藥物較快吸收，大部分藥物以固體狀態(tài)滯留在組織中緩慢地吸收，有可能使得藥物吸收不規(guī)則或不完全。12溶液型注射劑一些藥物的注射劑為了使藥物溶解或穩(wěn)定，其注射液pH偏離生理條件，肌肉注射后在組織液的pH下析出沉淀.如苯妥英鈉可溶于水，但為了增加穩(wěn)定性用含丙二醇40％和乙醇10％的混合溶媒溶解并調(diào)節(jié)pH至12，肌肉注射時析出沉淀，一次注射吸收過程長達(dá)4—5天。油為溶媒的注射劑注射后，溶媒與組織液不相溶，在注射部位形成儲庫，藥物從油中分配至組織液中緩慢釋放。13溶液型注射劑增稠注射液中加入羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠等高分子物質(zhì)或油溶液中加入單硬脂酸鋁，使溶液粘度增加，肌內(nèi)注射后，藥物向組織擴散速度減慢，延長了藥物的吸收，起到長效注射劑的作用。借助淋巴轉(zhuǎn)運達(dá)到長效、靶向作用大分子物質(zhì)或者結(jié)合物14混懸型注射劑15影響因素藥物的結(jié)晶狀態(tài)與粒徑大小等因素影響藥物吸收的快慢。混懸型注射液中助懸劑增加了注射液的粘度，延緩藥物的吸收?；鞈倚腿芤褐械谋砻婊钚詣┑绕渌郊觿?，亦會影響吸收，其作用與口服混懸液類似。16混懸型注射劑靜滴或靜脈注射混懸型注射劑后，藥物微粒易被單核巨噬細(xì)胞吞噬，主要分布在肝與脾。油混懸液一般用于肌內(nèi)注射，藥物的吸收可長達(dá)數(shù)星期至數(shù)月。給藥方式動脈、靜脈、腹腔注射17乳濁型注射劑乳濁型注射劑(O/W型)靜脈注射后，系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞吞噬乳滴，脂溶性藥物富集于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)豐富的臟器，如肝、脾、肺、腎等。適用于治療腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移和淋巴造影等乳濁型注射劑還可作為長效注射劑吸收過程中藥物需從內(nèi)相向外相轉(zhuǎn)移，延緩了藥物的釋放，起到長效作用。18第二節(jié)皮膚給藥皮膚的構(gòu)造與藥物的轉(zhuǎn)運皮膚的構(gòu)造正常人的皮膚表面18000cm2。皮膚是由表皮、活性表皮層、真皮、皮下組織三部分組成，厚度在0.4～5mm之間。表皮是藥物滲透的主要屏障－－－角質(zhì)層活性表－－皮層透明層、粒層、棘層及基層。為水溶性環(huán)境是脂溶性藥物的滲透屏障真皮層、皮下組織豐富的血管，不形成吸收屏障19皮膚的構(gòu)造2021藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運22藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運

藥物經(jīng)皮吸收的主要屏障－－－角質(zhì)層皮膚的角質(zhì)層除去后，藥物的滲透性可增加數(shù)10倍至數(shù)百倍皮膚對藥物的代謝在酶作用下氧化、水解、結(jié)合、還原代謝作用比較小也有前體藥物的設(shè)計茶堿、甲硝唑等，設(shè)計為脂溶性前體，提高滲透性，經(jīng)皮代謝成母體進(jìn)入血流。藥物在皮膚內(nèi)能夠形成積蓄部位是角質(zhì)層延長藥效23藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運

藥物通過角質(zhì)層經(jīng)過兩種途徑擴散－－主要是分子型藥物通過細(xì)胞間隙－－主要途徑面積小，但結(jié)構(gòu)疏松，其中蛋白占70%并形成基本骨架，其中鑲嵌大量類脂質(zhì)形成多層雙分子層排列滲透阻力是類脂－－除去類脂，擴散明顯，透皮促進(jìn)劑主要改變脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，提高流動性。通過細(xì)胞膜擴散角質(zhì)層是一種致密的交聯(lián)蛋白質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞內(nèi)是大量的微絲蛋白和絲蛋白的不利于藥物擴散，但面積大，能作用于蛋白質(zhì)的促進(jìn)劑，對藥物滲透影響較大。藥物通過皮膚附屬器－－－主要是離子型藥物毛囊、汗腺、皮脂腺24影響藥物經(jīng)皮滲透的因素生理因素個體的皮膚差異影響不同的部位皮膚的滲透速率不同。主要是因為角質(zhì)層的厚度及附屬器的密度不同引起皮膚的水化能夠改變藥物的滲透性水化的角質(zhì)層密度降低，滲透性變大對溶性藥物的促滲作用明顯病變的皮膚對藥物的通過性也不同皮膚的溫度升高有利于藥物滲透25影響藥物經(jīng)皮滲透的因素劑型因素藥物的理化性質(zhì)藥物的分子的大小分子量小的藥物容易透過。分子量大于600不能自由通過角質(zhì)層。低熔點、油/水分配系數(shù)適當(dāng)者易通過藥物油／水分配系數(shù)大的藥物易進(jìn)入角質(zhì)層，因而透皮速率大。脂溶性太強不易通過活性表皮和真皮層藥物的透皮速率與分配系數(shù)不成正比關(guān)系。藥物分子型易通過生物膜26影響藥物經(jīng)皮滲透的因素劑型因素給藥系統(tǒng)的性質(zhì)不同的劑型，藥物釋放的能力不同。藥物從給藥系統(tǒng)中越容易釋放，則越有利于藥物的經(jīng)皮滲透。溶解與分散藥物的介質(zhì)非但會影響藥物的釋放，有些亦會影響皮膚的滲透性。不同介質(zhì)對藥物親和力不同，影響藥物在給藥系統(tǒng)與皮膚之間的分配。藥物在介質(zhì)中溶解度大意味著藥物與介質(zhì)的親和力大，使藥物在皮膚和介質(zhì)之間的分配系數(shù)降低，因而會降低透皮速率。pH對有些藥物的影響27影響藥物經(jīng)皮滲透的因素劑型因素透皮吸收促進(jìn)劑除了少數(shù)的劑量小和具有適宜溶解特性的小分子藥物之外，大部分藥物的透皮速率滿足不了治療需要。透皮吸收促進(jìn)劑的作用機理可能是作用于角質(zhì)層的脂質(zhì)雙分子能夠溶解角質(zhì)層的類脂，影響藥物在皮膚內(nèi)的分配促進(jìn)皮膚的水化而提高藥物的透皮速率。作用于角質(zhì)蛋白促進(jìn)劑有表面活性劑、保濕劑28影響藥物經(jīng)皮滲透的因素劑型因素離子導(dǎo)入技術(shù)針對離子型藥物經(jīng)皮膚附屬器轉(zhuǎn)運在電壓的作用下提高擴散的動力有些大分子的多肽和蛋白質(zhì)的藥物可以經(jīng)此方式吸收2930第三節(jié)粘膜給藥一、口腔口腔粘膜的給藥可以發(fā)揮局部或者全身的治療作用。局部作用劑型多為溶液型或者混懸型漱口劑，氣霧劑、膜劑、口腔片膜劑等，用于治病口腔潰瘍、細(xì)菌或者真菌感染。全身作用常采用舌下片、粘附片、貼膏。31口腔粘膜的結(jié)構(gòu)與生理粘膜的類型口腔粘膜總的面積是200㎝2,不同部位的粘膜結(jié)構(gòu)、厚度和血流供應(yīng)不同。依其結(jié)構(gòu)可以分為三種不同類型的粘膜：咀嚼粘膜：在硬腭和牙齦表面。內(nèi)襯粘膜：覆蓋在除舌背部外的口腔組織表面特性粘膜：表面有角質(zhì)化和未角質(zhì)化的上皮。頰粘膜和舌下粘膜上皮均未角質(zhì)化，表面積為50㎝2和26㎝2，最有利于藥物的吸收。32口腔粘膜的結(jié)構(gòu)與生理口腔的循環(huán)口腔粘膜的血流量比較大，不會形成藥物吸收的限速過程。從口腔吸收的藥物可以避免肝臟的首過作用。分泌液口腔粘膜表面覆蓋一層0.07-1.00mm厚度的唾液層，唾液的分泌量因人而異，并且具有時間的差異性。唾液PH值為5.8-7.4。其中含有粘蛋白，可以在口腔表面形成一層薄膜。33影響口腔粘膜吸收的因素生理因素角質(zhì)化是藥物吸收的主要屏障口腔粘膜的滲透性介于皮膚和小腸粘膜之間藥物吸收以被動擴散為主影響口腔粘膜給藥的最大的因素是唾液的沖刷作用?？谇恢械拿笇τ谝恍┧幬锟梢员淮x失活。34影響口腔粘膜吸收的因素劑型因素口腔粘膜給藥作為全身作用主要是通過舌下粘膜和頰粘膜吸收。舌下粘膜的吸收速度快，可以避免肝臟的首過作用，但是容易受唾液的沖刷作用，藥物停留時間短，因此要求舌下給藥的劑型藥物溶出速度快、劑量小、作用強。35影響口腔粘膜吸收的因素頰粘膜給藥劑型因素頰粘膜給藥的表面積大，藥物的滲透能力差于舌下粘膜，藥物的吸收和生物利用度不如舌下給藥受口腔中唾液沖洗作用小，能夠在粘膜上保持相當(dāng)長的時間藥物通過口腔粘膜吸收大多屬于被動擴散。藥物可以通過細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間兩種方式透過口腔粘膜。藥物的理化性質(zhì)決定透過途徑。親脂性藥物通過細(xì)胞內(nèi)途徑親水性藥物通過細(xì)胞間親水性孔道。由于細(xì)胞間質(zhì)的表面積小，滲透的路徑曲折，藥物的滲透的速度低，吸收較慢。36二、鼻粘膜給藥鼻粘膜給藥多用于局部作用，近年來研究發(fā)現(xiàn)許多藥物通過鼻粘膜給藥可以獲得比給藥更好的生物利用度。某些難以人鼻粘膜吸收的多肽和蛋白質(zhì)類藥物，通過加入吸收促進(jìn)劑，能夠提高鼻腔吸收的生物利用度。藥物目前應(yīng)用較多的有麻醉用藥、多肽類藥、抗生素、心血管、止咳平喘、激素類藥、免疫制劑、改善循環(huán)的藥物如前列地爾、依前列醇、一氧化氮（NO）底物或供給物、解熱止痛藥等。最近中藥的鼻腔給藥發(fā)展也很快。劑型微球制劑、凝膠制劑、粉末劑、噴霧和滴鼻劑37鼻粘膜給藥優(yōu)點：鼻腔粘膜表面積為150cm2。在呼吸區(qū)內(nèi)粘膜表層上皮細(xì)胞皆有許多微絨毛，與小腸絨毛相似，可增加藥物吸收的有效面積鼻粘膜上皮下層有豐富的毛細(xì)血管及淋巴毛并且高度滲透性有利于吸收可以避開肝臟的首過作用、消化道的粘膜代謝和藥物在胃腸液中的降解吸收程度和速度有時可與靜脈注射相當(dāng)鼻腔內(nèi)給藥方便不是所有藥物均可以從鼻腔吸收，也不是所有能從鼻腔吸收的藥物都具有上述優(yōu)點38鼻腔結(jié)構(gòu)及生理結(jié)構(gòu)從鼻孔至鼻咽，12-14cm鼻中隔將鼻腔分為前庭部鼻腔的入口處。有鼻毛，可阻擋吸入氣體中的塵埃顆粒。呼吸部占鼻粘膜的大部分，鼻腺（nasalgland）。含有豐富的靜脈叢和淋巴組織，通過散熱和滲出作用，使吸入的氣體變得溫暖和濕潤。嗅部位于鼻中隔上部兩側(cè)和上鼻甲處。3940鼻腔結(jié)構(gòu)及生理鼻腔主要吸收部位鼻中隔和鼻甲粘膜表面分布著一層具纖毛的柱狀上皮細(xì)胞，粘膜內(nèi)有許多粘液腺和可產(chǎn)生粘液的杯狀細(xì)胞。鼻粘膜上皮僅由一層柱狀纖毛上皮細(xì)胞構(gòu)成，藥物滲透性能高，吸收快。鼻腔表面覆蓋著一層粘液，在纖毛的協(xié)調(diào)一致擺動作用下，粘液逐漸向鼻腔后方運動，最終或通過鼻咽管被吞咽進(jìn)入胃部，或被排除出體外，起到清除異物和微生物，保護機體的作用。鼻纖毛長度約為5um，直徑約為0.2um，擺動頻率大約每秒鐘20次。不溶性粒子即使進(jìn)入鼻腔主要區(qū)域，也可能被纖毛系統(tǒng)導(dǎo)向鼻腔后部，進(jìn)而進(jìn)入胃部，不能經(jīng)鼻粘膜吸收。以氣流狀態(tài)或者溶液狀態(tài)存在的藥物，能夠迅速通過粘膜分泌物表面被鼻腔吸收進(jìn)入體循環(huán)。41影響鼻粘膜吸收的因素生理因素鼻粘膜吸收存在經(jīng)過細(xì)胞的脂質(zhì)通道和細(xì)胞間的水性孔道兩種吸收途徑。其中以脂質(zhì)途徑為主，但許多親水性藥物或者離子型藥物從鼻粘膜吸收比其他部位粘膜好，表明鼻粘膜上水性孔道分布比較豐富。鼻腔的血流循環(huán)和分泌機制對外界影響或者病理狀況均敏感，如外界溫度、濕度變化、鼻炎引起的鼻甲肥大能夠降低鼻腔吸收。成人鼻腔分泌物中的正常PH值為5.5～6.5，并且含有許多的酶。鼻粘膜的纖毛的運動，可以縮短藥物在鼻腔停留的時間，影響藥物的生物利用度。42影響鼻粘膜吸收的因素劑型因素藥物的脂溶性和解離度脂溶性藥物的滲透系數(shù)隨著藥物分配系數(shù)增大而增加分子型比離子型易吸收藥物的分子量和粒子大小分子量小于1000的比較容易吸收，大小1000的吸收明顯降低。可溶性藥物以溶液劑或者氣霧劑給藥吸收良好，不溶性藥物的粒子大小與其在鼻腔跌分布位置密切相關(guān)。大于50um的粒子進(jìn)入鼻腔即沉積，不能達(dá)到鼻粘膜吸收的主要部位，小于2um的粒子又可能被氣流帶入肺部，2－20um的粒子可以分布在鼻腔吸收部位的前部，并且進(jìn)一步被氣流、纖毛引入吸收部位后，并且吸收。發(fā)揮局部作用的藥物為避免藥物的吸收粒子的直徑應(yīng)該大于10um。43影響鼻粘膜吸收的因素劑型因素吸收促進(jìn)劑表面活性劑能夠增大藥物的鼻粘膜的滲透能力，但是許多的促進(jìn)劑可能造成上皮細(xì)胞損傷。低濃度的表面活性劑可以改變上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，提高透過率。高濃度的表面活性劑可能破壞甚至溶解鼻粘膜組織。鼻腔對異物清除很快，液體和粉末在其中的滯留的半衰期為15分鐘，增加大分子藥物吸收的關(guān)鍵是增加藥物在鼻粘膜的滯留時間。微球在鼻腔的滯留半衰期延長44三、肺部給藥肺部給藥局部治療作用全身治療作用特點吸收迅速肺泡表面積大(達(dá)100m