nccn多發(fā)性骨髓瘤治療指南課件

多發(fā)性骨髓瘤治療指南

NationalComprehensiveCancerNetwork

(NCCN，2007〕

內容目錄NCCN推薦方案的類別MM療效評價標準MM診斷的建立孤立性漿細胞瘤的治療MM分期系統(tǒng)冒煙型和活動性MM定義冒煙型/I期骨髓瘤的治療活動性骨髓瘤〔II、III期〕的治療流程MM化療方案治療指南的新變化和1類推薦輔助治療方案NCCN推薦方案的類別NCCN推薦方案的類別1類推薦:基于高水準(high-level)的證據，NCCN達成共識，認為是適宜的推薦2A類推薦:基于相對較低級別(lower-level)的證據，NCCN達成共識，認為是適宜的推薦2B類推薦:基于包括臨床經驗在內的較低級別(lower-level)證據，對于該推薦方案是否適宜NCCN沒有達成共識，但沒有較大的分歧3類推薦：對于該推薦方案是否適宜NCCN存在較大的分歧如果方案沒有特別注明的，均為2A類推薦臨床試驗：NCCN認為對于癌癥患者而言，最好的疾病管理是入組到臨床試驗。特別鼓勵患者參加臨床試驗。MM療效評價標準〔EBMT〕MM療效評價標準〔EBMT〕表12：修訂后的SWOG標準療效分類

歐洲、國際、美國血液和骨髓移植組（EBMT/IBMTR/ABMTR）1998完全緩解(CR)符合以下全部：免疫固定電泳檢測血清和尿中M蛋白消失，持續(xù)6周骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進行活檢）漿細胞<5%,如果M蛋白消失持續(xù)6周，則無需重復骨髓活檢溶骨性病變的數量和大小沒有增加軟組織漿細胞瘤消失部分緩解(PR)符合以下全部：血清M蛋白減少

50%，持續(xù)6周24小時尿輕鏈蛋白分泌減少

90%或<200

mg/24小時，持續(xù)6周

對非分泌型骨髓瘤的患者，只需要骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進行活檢）漿細胞減少

50%，持續(xù)6周軟組織漿細胞瘤大小減少

50%溶骨性病變的數量和大小沒有增加輕微緩解(MR)符合以下全部：血清M蛋白減少25%～49%，持續(xù)6周24小時尿輕鏈蛋白分泌減少50%～89%，但仍超過200

mg/24小時，持續(xù)6周對不分泌型骨髓瘤的患者，骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進行活檢）漿細胞減少25%～49%，持續(xù)6周軟組織漿細胞瘤大小減少25%～49%溶骨性病變的數量和大小沒有增加MM療效評價標準〔EBMT〕表12：修訂后的SWOG標準療效分類歐洲、國際、美國血液和骨髓移植組（EBMT/IBMTR/ABMTR）1998無變化(NC)未達到MR或疾病進展的標準平臺期各項指標穩(wěn)定（判斷療效時，各指標變化在上下25%以內）維持3個月CR后復發(fā)至少符合以下一項：免疫固定法或常規(guī)電泳法發(fā)現血清或尿M蛋白重現，至少另一種試驗證實骨髓穿刺或環(huán)鋸活檢漿細胞

5%出現新的溶骨性病變，或新的軟組織漿細胞瘤，或殘留骨骼病變明顯增大無其他原因引起的高鈣血癥疾病進展(PD)至少符合以下一項：血清M蛋白增加>25%，且絕對值增加≥5g/L，至少經一次重復試驗證實24小時尿輕鏈蛋白分泌增加>25%，且絕對值增加≥200

mg/24小時，至少經一次重復實驗證實骨髓穿刺或環(huán)鋸活檢漿細胞增加>25%，且絕對值增加≥10%已有的骨骼病變或軟組織漿細胞瘤大小明確增加出現新的骨骼病變或軟組織漿細胞瘤無其他原因引起的高鈣血癥MM療效評價標準〔EBMT〕診斷的建立和臨床表現

臨床表現孤立性漿細胞瘤冒煙型〔無病癥性〕或I期骨髓瘤活動性〔病癥性〕，II期/III期骨髓瘤孤立性漿細胞瘤的治療骨骼內孤立性漿細胞瘤骨骼外孤立性漿細胞瘤累及部位的放療〔≥45Gy〕累及部位的放療〔≥45Gy〕和/或手術切除放療后免疫球蛋白定量+M蛋白定量全血計數，分類，血小板計數骨檢查骨髓活檢M蛋白檢測考慮檢測游離輕鏈考慮MRI考慮PET/CTM蛋白檢測PET/CT、CT、MRI考慮檢測游離輕鏈初治進展/緩解后進展重新進行骨髓瘤分級按活動性〔病癥性〕骨髓瘤治療多發(fā)性骨髓瘤分期系統(tǒng)此處疑誤分期Durie-salmon分期ISS分期I期符合下列各項：血紅蛋白>10g/dLβ2微球蛋白<3.5mg/L血鈣正?；颉?2mg/dL骨骼結構正?；騼H有一處溶骨性病變白蛋白≥3.5g/dLM蛋白合成率低IgG<

5g/dLIgA<

3g/dL尿本周蛋白<

4g/24小時II期介于I期和III期之間介于I期和III期之間III期符合下列至少任何一項：血紅蛋白<

8.5g/dLβ2微球蛋白≥5.5mg/L血鈣>12mg/dL溶骨性病變多于3處M蛋白合成率高IgG>7g/dLIgA>5g/dL尿本周蛋白>12g/24小時亞型A：腎功能正常（血肌酐<2.0mg/dL）

B：腎功能損害（血肌酐≥2.0mg/dL）多發(fā)性骨髓瘤分期系統(tǒng)冒煙型和活動性MM的定義冒煙型〔無病癥〕骨髓瘤血清M蛋白≥30g/L和/或骨髓單克隆漿細胞≥10％無相關組織或器官損害〔無末端器官損傷包括骨病變〕，無病癥。活動性〔病癥性〕骨髓瘤至少滿足以下一個條件：血鈣升高〔>10.5g/dL)腎功能不全〔血肌酐>2mg/dL)貧血〔血紅蛋白<10g/dL或比正常值下限低2g/dL以上〕骨疾病〔溶骨病變或骨質疏松〕CRAB冒煙型或I期骨髓瘤的治療每3~6個月進行一次觀察〔1類推薦〕疾病進展到II期〔或III期〕時按系統(tǒng)性骨髓瘤〔II期、III期〕治療冒煙型〔無病癥〕或I期骨髓瘤活動性骨髓瘤〔II、III期〕治療流程概要初治有效初治進展干細胞采集(適合移植者)臨床試驗中的異基因移植自體干細胞移植繼續(xù)誘導化療至平臺期初治自體干細胞移植〔優(yōu)先考慮〕解救治療臨床試驗中的異基因移植自體干細胞移植供者淋巴細胞輸注解救治療解救治療異基因移植進展后進展后活動性骨髓瘤〔II、III期〕的初治活動性〔II/III期〕MM免疫球蛋白定量＋M蛋白定量每月1次血常規(guī)/腎功能/血鈣骨骼拍片〔每年1次或有病癥時〕必要時骨髓檢查考慮FLC考慮MRI考慮PET/CT初治有效初治進展干細胞采集兩次移植的量〔適合移植者〕誘導治療雙磷酸鹽+支持治療初治活動性骨髓瘤〔II、III期〕：初治有效者的治療初治有效者臨床試驗中的異基因移植繼續(xù)誘導化療至平臺期自體干細胞移植免疫球蛋白定量＋IM蛋白定量至少每3月1次血常規(guī)/腎功能/血鈣骨骼拍片(每年1次或有病癥時)必要時骨髓活檢考慮FLC考慮MRI考慮PET/CT如上監(jiān)測和/或臨床試驗中維持治療初治有效者的下一步治療異基因移植后誘導治療后復發(fā)患者適合移植有效或穩(wěn)定觀察或臨床試驗中的維持治療進展進展有效或穩(wěn)定觀察或臨床試驗中的維持治療自體干細胞移植后解救治療解救治療臨床試驗中的自體干細胞移植〔2B類〕供者淋巴細胞輸注解救治療臨床試驗中的異基因移植(假設非臨床試驗，而是常規(guī)性，那么為3類推薦)自體移植(1類)CR/nCR二次移植〔按方案或首次移植后6個月內〕進展解救治療臨床試驗中的異基因移植不適合移植姑息治療初治有效者的下一步治療進展進展進展進展活動性骨髓瘤〔II、III期〕：初治進展者的下一步治療初治進展者自體干細胞移植〔優(yōu)先考慮〕或解救治療或臨床試驗中的異基因移植MM化療方案對于可能接受自體干細胞移植的患者應當限制使用骨髓毒性藥物〔包括烷化劑和亞硝基脲類〕，以免在干細胞采集前引起干細胞儲藏缺乏適合移植者初治方案VADDex沙利度胺/DexDVDLenalidomide/Dex〔2B類〕萬珂/Dex〔2B類〕萬珂/阿霉素/Dex〔2B類〕不適合移植者初治方案MPMPT〔1類〕萬珂+MP〔2B類〕VADDex沙利度胺/DexDVD〔2B類〕MM化療方案維持治療方案強的松〔2B類〕干擾素〔2B類〕解救治療方案重復上次方案〔假設>6個月后復發(fā)〕萬珂〔1類〕萬珂/DexLenalidomide/DexLenalidomide環(huán)磷酰胺-VAD大劑量環(huán)磷酰胺沙利度胺沙利度胺/DexDT-PACEDex常規(guī)化療方案應用于初治患者的療效MP緩解率為60％，CR/nCR一般不超過5%VAD的緩解率與MP相似，但緩解出現可能較快DVD與VAD療效相近，平安性較好Dex〔地塞米松〕的緩解率為41％1沙利度胺/Dex的緩解率為63％，CR*為4%1萬珂多種聯合方案〔VD/PAD/VMP〕的緩解率〔CR+PR〕為80~95%，CR/nCR為20~40%*CR:免疫固定電泳陰性，且骨髓漿細胞<3%1.Rajkumaretal.ECOGRandomizedPhIIITrialNewlyDiagnosedMM,JClinOncol.2006,24:431.基于最新的Ⅱ/Ⅲ期臨床驗證結果，原來的二、三線治療被推薦為一線治療，包括萬珂的三個聯合方案：VD,PAD,VMP〔MPB〕Lenalidomide/Dex共有三種治療方案為1類推薦ASCT：初治誘導治療后復發(fā)，適合移植患者MPT：不適合移植的初治患者萬珂：初治進展者或復發(fā)患者的解救治療治療指南的新變化和1類推薦輔助治療方案輔助治療方案骨病變二膦酸鹽類〔1類推薦〕，監(jiān)測腎功和下頜骨壞死放療，外科會診，手術高鈣血癥水化/利尿，類固醇和/或降鈣素高粘血癥血漿置換用于病癥性高粘血癥貧血〔見NCCN腫瘤和治療相關的貧血指南〕考慮EPO感染〔見NCCN發(fā)熱和中性粒細胞減少指南〕危及生命時考慮靜脈注射免疫球蛋白治療考慮肺炎球菌和流感疫苗如使用大劑量地塞米松，考慮預防性卡式肺囊蟲包疹和真菌感染治療當單用萬珂時，預防性抗帶狀皰疹治療腎功不全保持水化，防止腎衰防止使用非甾體類抗炎藥〔NSAID〕防止靜脈注射顯影劑血漿置換〔2B類〕并非移植的禁忌凝血/血栓形成對包括了沙利度胺、lenalidomide的方案考慮預防性采用抗凝措施Thanks!萬珂聯合方案在初治MM患者中的應用

研究

治療藥物

患者人數(n)

CR/nCR

PR

ORJagannath

(ASH2005)硼替佐米+/-地塞米松4819%71%90%Harousseau

(ASCO2005)硼替佐米+地塞米松4821%*46%67%Cavenagh

(IMW2005)PAD:隊列1

(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)2129%66%95%Cavenagh/

Popat

(ASH2005)減量PAD:隊列2

(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)1916%74%89%Orlowski

(IMW2005)硼替佐米+

鹽酸多柔比星脂質體?1513%67%80%*CRonlyWang

(ASH2005)硼替佐米+地塞米松+沙立度胺3818%74%92%Mateos

(ASH2005)硼替佐米+美法侖+

強的松5343%43%86%Badros

(ASH2005)VDT-PACE1217%67%83%ECOGRandomizedPhIIITrialNewlyDiagnosedMMDex(40mgdays1-4,9-12,17-20)

(n=104)Thal(200mgdailyX4wks)+Dex(40mgdays1-4,9-12,17-20)(n=103)CR/PR/StableProgressionContinuetherapyOrtransplant,ifeligibleOffRxRajkumaretal.JClinOncol.2006,24:431.PreviouslyUntreatedMMpatients(N=207)Med.Age65Repeatevery4weeksfor4cycles1°Endpoint:Bestresponseafter4cyclesECOGresponsecriteriaCR=CompletedisappearanceofM-proteininplasmaandurinebyIFand<3%plasmacellsinBM*Objectiveresponse≥50%decreaseinM-protein(or≥90%forthosewithurineonly)Survivalnotanendpoint59patientswentontotransplantandsurvivalcurvesaresimilar

Thal/DexDex Response,% 63 41P=0.0017 CR,% 4 0ECOGRandomizedPhIIITrialNewlyDiagnosedMM

*VersusEBMTcriteria(Blade)requires<5%plasmacellsinBMEfficacyRajkumaretal.JClinOncol.2006,24:431.Rajkumaretal.JClinOncol.2006,24:431.ToxicityGrade3/4EventThal/DexDexTreatment-relateddeaths5%4%Thromboembolism/embolism

-DVT20%17%3%3%Rash4%0%SinusBradycardia1%0%Neuropathy7%4%Toxicityofanytype≥grade445%21%ECOGRandomizedPhIIITrialNewlyDiagnosedMMOthergrade3/4eventsthatwerecommonincludinghyperglycemia,fatigueanddyspneaanddidnotdifferbetweenarmsConstipation,confusion,hypocalcemia,nausea,syncopeandedemaseemtobemorefrequentwiththalcontainingtreatmentalthoughstatisticalsignificancewasnotreportedMM療效評價標準2療效分類國際統(tǒng)一療效標準,InternationalUniformResponseCriteria2006sCR（stringentCR）CR以及FLC比率正常以及免疫組化、免疫熒光證實骨髓中無單克隆漿細胞CR血和尿免疫固定電泳陰性以及任何軟組織漿細胞瘤消失以及骨髓中漿細胞<5%VGPR常規(guī)蛋白電泳不能檢出M蛋白，但血/尿免疫固定電泳陽性；或血清M蛋白降低≥90%，加上24h尿M蛋白<100mgPR血M蛋白降低>=50%以及24-h尿M蛋白降低>=90%或者24h尿M蛋白<200mg；如患者血、尿中未檢出M蛋白，需有克隆性FLC降低>=50%如血、尿中M蛋白未能檢出，血克隆性FLC亦未能檢出，如基線骨髓漿細胞>=30%，骨髓漿細胞降低>=50%；除了上述標準外，如患者治療前并發(fā)軟組織漿細胞瘤者，PR標準還需患者漿細胞瘤大小減少>=50%療效分類國際統(tǒng)一療效標準,InternationalUniformResponseCriteria2006SD(不推薦作為治療有效標準；疾病穩(wěn)定最好代之以TTP估計值描述)不符合CR,VGPR,PR及疾病進展標準PD用于計算疾病進展時間、對所有患者包括CR者用于疾病無進展生存終點計算(包括原發(fā)進展、