血清降鈣素原對新生兒血癥診斷價(jià)值的meadisc分析

血清降鈣素原對新生兒血癥診斷價(jià)值的meadisc分析

并發(fā)癥是臨床上最嚴(yán)重的疾病之一。它具有發(fā)病速度快、進(jìn)展快、臨床表現(xiàn)無特異性等特點(diǎn)。容易錯(cuò)過診斷和診斷，導(dǎo)致疾病惡化，嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡。據(jù)報(bào)道全球每年敗血癥患者月180萬,死亡率約30%。而對敗血癥的診斷的傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如急性時(shí)相蛋白(C-reactiveprotein,CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子a等,這些項(xiàng)目都缺乏特異性和靈敏度。血培養(yǎng)是確診敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn),但需要的時(shí)間長,陽性率低(30%~40%)。臨床上常因?yàn)檠坎粔颉⑹褂每股?、培養(yǎng)條件不合適等因素得到假陰性結(jié)果,因此陰性結(jié)果并不能除外敗血癥。降鈣素原(procalcitonin,PCT)是一個(gè)相對新的血清標(biāo)志物,生理情況下由甲狀腺C細(xì)胞分泌,在健康個(gè)體血中濃度很低(0.1ng/ml);病理情況下,在內(nèi)毒素、TNF-α、IL-6等因素作用下可成百倍升高。通常情況下,PCT在機(jī)體受刺激2~3h后開始升高,12~48h達(dá)高峰。由于用PCT診斷具有穩(wěn)定性好、早期、簡便快速、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn),因此在臨床上被廣泛用來診斷敗血癥,細(xì)菌感染性疾病及觀察治療效果等。為此,本研究對降鈣素原在敗血癥早期診斷中的臨床價(jià)值進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。1材料和方法臨床上的敗血癥分為確證敗血癥(血培養(yǎng)陽性)和臨床敗血癥(血培養(yǎng)陰性),由于時(shí)間和文章篇幅有限,本文以一個(gè)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。1.1標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的包含采用PCT診斷敗血癥的診斷試驗(yàn),有評價(jià)診斷試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)全文;以血培養(yǎng)為診斷金標(biāo)準(zhǔn),敗血癥病人只是確診病人。1.2血培養(yǎng)指標(biāo)無法獲得評價(jià)診斷試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)或未能獲得文獻(xiàn)全文;測定指標(biāo)中以血培養(yǎng)以外的指標(biāo)為診斷金標(biāo)準(zhǔn),或沒有金標(biāo)準(zhǔn);閱讀全文后無法提取四格表的研究。1.3drap篩選用計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、天河九校圖書館聯(lián)盟、維普華師站、Pubmed、OxfordJournals、OVIDLWW等數(shù)據(jù)庫(~2010.4)。中文檢索詞為:降鈣素原、前降鈣素原、PCT、敗血癥、重癥感染、膿毒血癥。外文檢索關(guān)鍵詞為procalcitonin,PCT,sepsis,septicemia,bacteremia,sepsissyndrome,sepsisshock。1.4質(zhì)量評價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制閱讀文獻(xiàn)摘要、題目、全文等按照上述納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。用診斷試驗(yàn)質(zhì)量評價(jià)工具QUADAS(qualityassessmentofdiagnosticaccuracystudies)分別評價(jià)按標(biāo)準(zhǔn)篩選出來的國內(nèi)外文獻(xiàn)的質(zhì)量以及發(fā)生偏倚的可能性。1.5文獻(xiàn)結(jié)果分析提取納入研究的診斷四格表數(shù)據(jù),使用MetaDiSc1.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。根據(jù)檢索文獻(xiàn)的結(jié)果,把文獻(xiàn)結(jié)果分全體組、國內(nèi)組、國外組和新生兒組進(jìn)行分析。分別合并4個(gè)組的研究結(jié)果的敏感度、特異度、陽性似然比(LR+)、陰性似然比(LR-)和合并受試者診斷特征曲線下面積(areaundercurve,AUC)。1.6模型選擇與主效應(yīng)分析用MetaDiSc1.4軟件進(jìn)行異質(zhì)性分析,計(jì)算診斷優(yōu)勢比(diagnosicoddsratio,DOR)。異質(zhì)性檢驗(yàn)水準(zhǔn)取0.1,用I2評估異質(zhì)性大小,I2<25%則異質(zhì)性較小,25%≤I2≤50%則為中等異質(zhì)性,I2>50%則為高度異質(zhì)性。若各研究效應(yīng)量間呈同質(zhì),采用固定效應(yīng)模型;若呈異質(zhì),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過Moses線性模型進(jìn)行合并受試者診斷特征曲線擬合分析。2結(jié)果2.1納入研究對象及質(zhì)量評價(jià)情況共檢索出相關(guān)國內(nèi)文獻(xiàn)112篇,相關(guān)的外文檢出1740篇。按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入28篇符合要求的研究,文獻(xiàn)篩選情況如圖1。其中納入國內(nèi)文獻(xiàn)15篇[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20],研究對象為1521人,研究對象情況見表1;納入國外文獻(xiàn)13篇[21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33],研究對象為2396人,納入情況見表2。其中關(guān)于新生兒的研究共17篇[6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17,18,20,21,22,28,29,30],對納入的28篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),結(jié)果見圖2。28篇文獻(xiàn)[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]均以血培養(yǎng)陽性為標(biāo)準(zhǔn)診斷敗血癥,各項(xiàng)研究均在入院的同時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)診斷并檢測PCT。28項(xiàng)研究詳細(xì)描述了待評價(jià)試驗(yàn)的操作過程及金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)的實(shí)施,均未報(bào)道是否采用盲法和提及異常結(jié)果。2.2多重參照偏倚有關(guān)偏倚的6個(gè)條目(4-7,10-12)中,28篇文獻(xiàn)中條目4、5、7的“是”的符合率都是100%(圖2),表明疾病進(jìn)展偏倚、部分參照偏倚、混合偏倚的可能性較小。條目6的“是”和“否”的符合率分別是50%和50%,表明存在多重參照偏倚,即判斷敗血癥的標(biāo)準(zhǔn)不止一個(gè)。條目10“是”和“否”的符合率為71.4%和28.6%,條目11“是”和“否”的符合率為53.6%和46.4%,說明存在試驗(yàn)解讀偏倚和金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)解讀偏倚。條目12“是”的符合率為100%,表明不存在臨床解讀偏倚。有關(guān)變異的2個(gè)條目(1,2)中,“是”的符合率都是100%,表明接受檢查的人群代表性和納入標(biāo)準(zhǔn)的描述較好。在報(bào)告質(zhì)量的3個(gè)條目(8,9,13)中,8和9“是”的符合率均是100%,表明文獻(xiàn)報(bào)告參考試驗(yàn)實(shí)施較好。13“不清楚”的符合率是100%,表明沒有試驗(yàn)明確報(bào)告了無法解析結(jié)果(圖2)。2.3其他研究內(nèi)在dor值按照納入標(biāo)準(zhǔn)納入的28篇研究的合并靈敏度為0.921(95%CI0.901~0.937),合并特異度為0.806(95%CI0.787~0.824),LR+為6.17(95%CI4.52~8.41),LR-為0.123(95%CI0.095~0.159),DOR為67.48(95%CI45.83~99.39),AUC為0.9518(SE0.0074)。各研究的DOR值詳見表1和表2。全體組、國內(nèi)組、國外組和新生兒組4組的合并靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷優(yōu)勢比的情況見表3;AUC見圖3~圖6。2.4固定效應(yīng)模型納入的28篇研究間存在較小的異質(zhì)性(χ2=34.23,P=0.16,I2=21.1%<25%),各研究效應(yīng)量間呈同質(zhì),因而采用固定效應(yīng)模型。經(jīng)分析國內(nèi)15個(gè)研究和國外13個(gè)研究內(nèi)部不存在異質(zhì)性,其結(jié)果分別為χ2=9.48,P=0.799,I2=0.0%和χ2=8.61,P=0.736,I2=0.0%。3討論3.1金標(biāo)準(zhǔn)血培養(yǎng)通過質(zhì)量評價(jià),由有關(guān)偏倚的6個(gè)條目可知,國內(nèi)外研究都存在多重參照偏倚和試驗(yàn)解讀偏倚,而且國外的研究比國內(nèi)的偏倚可能性要大(國內(nèi)“否”的符合率為43.75%,國外占61.1%)。這是由于傳統(tǒng)上診斷敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn)血培養(yǎng)給臨床診斷帶來不便,所以國內(nèi)外研究都有以臨床表現(xiàn)來診斷敗血癥,如應(yīng)用ACCP(美國胸科醫(yī)生和社會(huì)急救護(hù)理醫(yī)藥指南)作為診斷。再次,有國外研究做血培養(yǎng)的前提是WBC>15G/L或WBC<1.5G/L,因此存在試驗(yàn)解讀偏倚。但是本文的語言性偏倚比較少,在可供閱讀全文的288篇外文中只有4篇是非英語語種(1篇韓文,1篇突尼西亞文,1篇羅馬文,1篇西班牙語)。異質(zhì)性的控制:本文以血培養(yǎng)陽性為診斷敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn),可以減少解讀偏倚的可能性,因?yàn)檠囵B(yǎng)的結(jié)果不需要專門的醫(yī)師來判斷結(jié)果,也不存在模棱兩可的判斷結(jié)果。3.2足月兒pct的診斷價(jià)值本文納入的28篇研究中,PCT的測定均用BRAHMS公司的試劑測定。其中用PCT-Q測定的占85.7%,診斷閾值為0.4~2.0ng/ml。據(jù)報(bào)道,在敗血癥中PCT的濃度在2.0ng/ml以上,特異度達(dá)99%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析28篇研究的合并靈敏度為92.1%(95%CI90.1%~93.7%)、合并特異度為80.6%(95%CI78.7%~82.4%),DOR為67.48%(95%CI45.8%~99.4%)、合并AUC為0.9518,表明PCT在診斷早期敗血癥和評價(jià)嚴(yán)重程度中具有比較高的價(jià)值,能幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行早期診斷。其次,還可以根據(jù)PCT水平及改變情況評估敗血癥的嚴(yán)重程度和預(yù)測患者的預(yù)后情況。但PCT還不足以作為單一的標(biāo)志物,因?yàn)镻CT診斷敗血癥的合并特異度只有80.6%,這可能與PCT有假性增高有關(guān)。在無感染的情況下(例如嚴(yán)重外傷或手術(shù)后)PCT水平假性升高,通常是1~10μg/L的中度升高,但是在48h內(nèi)迅速降低到1μg/L以下。和所有的診斷性試驗(yàn)一樣,對于不能確定的情況時(shí),應(yīng)在6~12h后復(fù)查PCT,再進(jìn)行判斷。因此,在診斷敗血癥時(shí)不能僅僅只依靠PCT測定,而應(yīng)該綜合臨床病史、體征、其他實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)和影像學(xué)檢查來判斷患者的臨床情況。關(guān)于PCT對新生兒敗血癥的診斷價(jià)值:從納入的文獻(xiàn)中提取關(guān)于新生兒的研究共17篇,其合并靈敏度為0.928(95%CI0.905~0.947)、合并特異度為0.81(95%CI0.781~0.0.835)、DOR為92.114(95%CI45.064~188.29)、合并AUC為0.9611,表明PCT對診斷新生兒敗血癥仍具有相當(dāng)高的價(jià)值。但新生兒正常產(chǎn)道分娩后2d內(nèi)PCT有一生理性高峰期,對新生兒而言,需要建立年齡依賴參考值。多認(rèn)為足月兒PCT年齡依賴性正常值如下:PCT于出生后24~30h達(dá)其生理性高峰(20ng/ml),出生后第3天起,PCT正常參考值同成人。鑒于這一生理性波動(dòng),Maire等認(rèn)為出生后第1天全身嚴(yán)重感染的診斷臨界值為115ng/ml,出生后第2天為10ng/ml,出生48h后與成人診斷臨界值一致。最后,本文發(fā)現(xiàn)國內(nèi)研究中PCT試驗(yàn)的準(zhǔn)確性評價(jià)指標(biāo)均高于國外研究(表3)。這種差異的出現(xiàn)考慮原因有:首先,兩組的研究對象范圍不一樣。國內(nèi)研究較集中于新生兒(占86.7%);而國外13篇研究對象年齡分布從新生兒到老年人,年齡范圍較廣。其次,國外研究多選擇在ICU和病重的病人(占72.2%),疾病譜廣,因此產(chǎn)生異質(zhì)性比較大。而且對照組可能選擇本身有感染但沒到敗血癥程度的病人,這樣研究的特異度就相對低。而國內(nèi)研究多以健康人為對照,有夸大了特異度的可能。事實(shí)上,在國外研究中,PCT只是個(gè)被評價(jià)為一個(gè)中度敏感的診斷指標(biāo),其臨床應(yīng)用并沒有國內(nèi)廣泛。最后,出版文獻(xiàn)存在偏倚,很多研究由于得到陰性結(jié)果或不夠滿意的結(jié)果而沒有發(fā)表,這種情況在國內(nèi)外都存在,而本文在納入外文時(shí)有相當(dāng)一部分非免費(fèi)全文是漏選的,這也給統(tǒng)計(jì)分析帶來一定的影響。3.3合并樣本量、擴(kuò)大量和質(zhì)量本研究設(shè)計(jì)了嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn),對納入的數(shù)據(jù)進(jìn)行了仔細(xì)審查,文獻(xiàn)收集系統(tǒng)全面,通過合并擴(kuò)大了樣本量,結(jié)果可信度高。但本研究也存在以下局限性:(1)本文只采用了一個(gè)納入標(biāo)準(zhǔn),其臨床代表性存在一定局限;(2)各研究的試驗(yàn)方式及實(shí)施過程的差異,這可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚;(3)28個(gè)研究均未采用盲法及分配隱藏,且退出失防信息不詳細(xì),這可能導(dǎo)致測量偏倚。3.4其他血清標(biāo)志物的診斷價(jià)值和診斷閾值雖然降鈣素原在診斷敗血癥和膿毒血癥、區(qū)分細(xì)菌性感染和病毒性感染、術(shù)后監(jiān)測、胰腺炎等方面