阿諾新在乳腺癌中的應用宋三泰

阿諾新ò(依西美坦)

在乳腺癌中的應用軍事醫(yī)學科學院三零七醫(yī)院乳癌內(nèi)科電話：010-6693.2747——乳癌治療新思路，新策略

保證療效前提下，改善生活質(zhì)量乳癌外科：保乳手術(shù)前哨淋巴結(jié)活檢乳癌放療：適形，調(diào)強技術(shù)乳癌內(nèi)科：內(nèi)分泌治療成為關(guān)注熱點近代乳癌內(nèi)分泌治療

●

1971年發(fā)現(xiàn)ER，選擇陽性病人效果好●1973年研制TAM，逐步成為標準治療——抵消雌激素作用●

1981年應用第一代抗芳香化酶制劑——切斷絕經(jīng)后婦女雌激素來源●1995年推出第三代抗芳香化酶制劑——向標準治療挑戰(zhàn)三苯氧胺雌激素受體結(jié)合脂肪肌肉肝臟雄激素雌激素雌激素受體三苯氧胺雌激素雌激素受體結(jié)合抑制腫瘤生長腫瘤生長抑制腫瘤生長抗芳香化酶制劑抗芳香化酶制劑與芳香化酶結(jié)合芳香化酶抗芳香化酶制劑（AIs)作用機理

醛固酮腎上腺皮質(zhì)皮質(zhì)類固醇雄烯二酮雌二醇

芳香化酶新AIs

睪酮雌酮

●特異抑制芳香化酶

●對醛固酮、皮質(zhì)醇沒影響

●快速穩(wěn)定降低雌二醇及雌酮水平第一代AI（氨魯米特）抗芳香化酶制劑

非甾類甾類第一代氨基導眠能1981年第二代蘭他隆1992年第三代弗隆（來曲唑）阿諾新1995年瑞寧得（阿那曲唑）（依西美坦）抗芳香化酶制劑結(jié)構(gòu)的不同雄烯二酮ONH2HC2H5ON氨魯米特甾體類滅活劑底物雄激素非甾體類抑制劑CH3CH3CH3CH3NCCN阿那曲唑來曲唑NOCH2O依西美坦NCCNNNNOONN福美司坦OOHO甾體類（依西美坦）Ⅰ型芳香化酶滅活劑結(jié)合于芳香化酶的底物作用位點不可逆的共價鍵結(jié)合自殺性抑制芳香化酶永久性滅活芳香化酶水平降低非甾體類（阿那曲唑,來曲唑）Ⅱ型芳香化酶抑制劑結(jié)合于芳香化酶的亞鐵血黃素部位可逆的離子鍵結(jié)合競爭性抑制芳香化酶暫時性失活芳香化酶水平增高

對雌激素水平抑制程度相當抗芳香化酶制劑 抑制,%

福美司坦,肌注 85/92*氨魯米特 91來曲唑 98/99* 阿那曲唑 97/98*依西美坦 98*不同劑量的抑制效應體內(nèi)芳香化酶的抑制作用抗芳香化酶制劑體外處理的預孵化成纖維母細胞氨魯米特阿那曲唑來曲唑依西美坦μMnM2001501005001010.1100101101100101nM芳香化酶活性

E1(dpm)芳香化酶抑制劑芳香化酶滅活劑100抗芳香化酶制劑濃度依西美坦藥代動力學和應用劑量吸收快，大約兩小時達峰濃度8-24小時觀察到抑制效應，可持續(xù)5-7天半衰期約24小時，可以每天一次服藥廣泛多系統(tǒng)代謝代謝物存在于大、小便25mg/d;該劑量達到最大雌激素抑制效應肝、腎功能不全者不需調(diào)整劑量

無病存活復發(fā)轉(zhuǎn)移完全緩解病變未控病變未控新輔助治療乳癌根治性手術(shù)輔助治療一線解救治療鞏固治療二線解救治療三線解救治療晚期乳癌解救治療評價指標有效率CR+PR控制率CR+PR+SD臨床獲益率CR+PR+≥6月SD臨床獲益時間病變進展時間TTP治療失敗時間TTF重新認識解救治療目的

●反復復發(fā)轉(zhuǎn)移病人不可能根治

●不僅要縮小腫瘤

●更要改善生活質(zhì)量

●延長生存時間

●受體陽性或不明者首先使用內(nèi)分泌治療

●絕經(jīng)后病人首先使用芳香化酶抑制劑CRPR

6月SDPD10080

60

4020001224364860月生存率(%)P<0.0001012243610080604020

0月P<0.0003TAM一線內(nèi)分泌治療AG二線內(nèi)分泌治療J.R.Robertsonetal:Eur.J.ofCan.V33.No11.1997生存率(%)盡量延長內(nèi)分泌治療用藥時間●爭取臨床獲益率（CR+PR+SD≥6月），延長臨床獲益時間。●以最小代價，獲取最大的臨床效益?！褚坏┟鞔_進展，序貫改用其他治療。●以最長的用藥時間，爭取最長的臨床獲益時間，及最長的TTP和TTF。TTP與TTF

病變進展日期（TTP）治療失敗日期（TTF）

開始日期：從治療開始

結(jié)束日期：1.到病變進展日期為止

2.到死亡日期為止

3.到停止治療日期為止

因病變惡化因任何原因，停止治療日期

停止治療日期(1)藥物反應(2)拒治

（惡化可<PD)(3)失訪(4)醫(yī)囑不當

1.病變進展（TTP）2.反應太大（TTF）3.無錢支付（TTF）其余都屬不合理停藥內(nèi)分泌治療顯然比化療、赫賽汀優(yōu)越抗癌藥物的停藥指征依西美坦應用于晚期乳腺癌的II期臨床試驗三苯氧胺治療失敗非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗甲地孕酮治療失敗n=176n=241n=265依西美坦三線解救II期臨床試驗

TAM+AG后TAM+AIs后全組患者數(shù)136例 105例 241例有效率8% 5% 7%獲益率27% 20% 24% 中位有效時間11.7月14月13.3月中位獲益時間8.5月8.5月 8.5月●不同的雌激素抑制效應●對腫瘤芳香化酶不同的藥理作用●不同的藥代動力學機制●對芳香化酶分別為滅活和抑制作用芳香化酶抑制劑無交叉耐藥的可能原因依西美坦25mg/d甲地孕酮40mg4次/d依西美坦二線III期臨床試驗隨機分組患者(n=769)TAM治療失敗絕經(jīng)后激素受體陽性（366例）（403例）有效有效獲益獲益依西美坦甲地孕酮依西美坦二線III期臨床試驗治療效果有效率,%*差異無統(tǒng)計學意義.依西美坦二線III期臨床獲益時間

依西美坦 甲地孕酮中位,周 60.1 49.1中位，月13.811.3Log-rank分析 P=.025依西美坦甲地孕酮00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0周020406080100120140所占比例依西美坦二線III期疾病進展時間1O.9O.8O.7O.6O.5O.4O.3O.2O.1OO20406080100120140進展時間（周）無進展比率

依西美坦 甲地孕酮中位周20.3 16.6中位月4.73.8Log-rank分析 P=.037減少相對風險 18%依西美坦甲地孕酮1O.9O.8O.7O.6O.5O.4O.3O.2O.1OO20406080100120140治療失敗時間（周）未失敗患者比例

依西美坦二線III期治療失敗時間

依西美坦 甲地孕酮中位,周16.3 15.7中位月3.73.6Log-rank分析 P=.042相對風險減少 16%依西美坦甲地孕酮依西美坦二線III期總生存時間

依西美坦 甲地孕酮中位周需進一步觀察 123.4中位月28.3Log-rank分析 P=.039相對風險減少 23%1O.9O.8O.7O.6O.5O.4O.3O.2O.1OO20406080100120140周所占比例

依西美坦甲地孕酮依西美坦二線III期不良反應

食欲增加出汗疲勞惡心

潮熱3/4級不良反應02468101214患者所占%依西美坦甲地孕酮

藥物可能

依西美坦 甲地孕酮P值相關(guān)死亡

0 3 無統(tǒng)計意義停藥 6(1.7%) 20(5%) 0.011依西美坦二線III期因不良反應死亡和停藥(n=366)(n=403)依西美坦二線III期試驗對體重的影響

體重變化320%比例P=.001依西美坦二線III期試驗結(jié)論（1）

依西美坦是一種耐受性良好的新型有效的口服芳香化酶滅活劑，其能夠：誘導腫瘤退縮延長CR+PR+SD324周的持續(xù)時間延長TTP(相對風險減少18%)延長治療失敗時間(相對風險減少16%)延長生存時間(相對風險減少23%)

和甲地孕酮比，依西美坦耐受性非常好，其因副作用終止治療患者極少由于治療引起的體重增加顯著少于甲地孕酮組依西美坦二線III期試驗結(jié)論（2）二線治療內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的客觀有效率40302010050II期III期III期肝,%肺,%百分比依西美坦144225111719甲地孕酮依西美坦應用于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者:小結(jié)●依西美坦對內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌患者有效●對內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者，傳統(tǒng)經(jīng)驗用化療●采用依西美坦可避免、減少、或延遲細胞毒藥物的應用比較依西美坦、三苯氧胺在絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療III期隨機研究的最終結(jié)果

EORTC10951

EORTC乳腺組

依西美坦研究組

NCIC臨床試驗組

25個國家的81個單位入組371例患者

2004.ASCO.新奧爾良

EORTC10951一線治療入組標準

腫瘤病灶可雙徑可測量;

受體陽性;

若受體不明,輔助治療結(jié)束后無病間期>2年；

若先前接受過輔助三苯氧胺治療，治療間隔期已超過6個月；

出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移性病灶后未接受內(nèi)分泌治療，至多接受過1個方案的化療；EORTC10951一線治療研究設計

依西美坦（EXE）25mgdaily

隨機分組服藥治療直到腫瘤進展或患者死亡

三苯氧胺（TAM）20mgdaily

（371例）（189例）（182例）EORTC10951一線治療無進展存活（PFS）評價

（中位隨訪29個月）

指標

依西美坦三苯氧胺(n=182) (n=189)腫瘤進展或死亡 158例161例

87％85％中位PFS(月) 9.9月5.8月6月PFS％ 66％49％12月PFS% 42％31％EORTC10951一線治療臨床有效率

分組例數(shù)

客觀有效P值 例數(shù)％ 依西美坦1828346三苯氧胺18959310.005

依西美坦在以下各亞組分層分析中也同樣顯示出更高的有效率：轉(zhuǎn)移部位(僅為內(nèi)臟,或骨，僅骨和軟組織，或僅軟組織轉(zhuǎn)移

）

受體狀態(tài)分層(ER+和/或PR+)先前治療情況EORTC10951一線治療不良事件

事件

依西美坦（n=182）三苯氧胺（n=189）

潮熱36203820骨痛33183519關(guān)節(jié)痛/肌痛11653深靜脈血栓栓塞3221惡心1792011體重增加1910147體重降低1810168例數(shù)％例數(shù)％第三代AIs一線解救治療結(jié)果

試驗藥物例數(shù)有效率獲益率中位TTP(%)(%)(月)025試驗TAM45420386.00027(歐洲)TAM3283355.58.30030(北美)TAM1802145.65.6EORTC10951TAM18931495.8來曲唑45330*49*9.4*阿那曲唑3403356.28.2阿那曲唑1712159.1*11.1*依西美坦18246*66*9.9**與TAM相比，有顯著性差異EORTC10951一線治療結(jié)論依西美坦是一種容易耐受的甾體類芳香化酶滅活劑；在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療中，較三苯氧胺有更強的抗腫瘤作用，可獲得更長的無進展生存期，雖然經(jīng)Logrank檢驗尚未顯示統(tǒng)計學差異；與其他非甾體芳香化酶抑制劑比較，臨床有效率、無進展生存期近似；依西美坦較三苯氧胺有以下的臨床優(yōu)勢：