卵巢過(guò)度刺激綜合征的研究進(jìn)展

卵巢過(guò)度刺激綜合征的研究進(jìn)展

直到1978年，世界上第一名嬰兒玫瑰布朗（philipon）出生了32年。在32年里，超過(guò)100萬(wàn)嬰兒通過(guò)了輔助生殖技術(shù)（art）出生?？傮w上ART過(guò)程是安全有效的,但任何醫(yī)療操作都有潛在的風(fēng)險(xiǎn),卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS)、多胎妊娠就是其中最常見(jiàn)的兩種合并癥,必須重視其對(duì)母兒的影響,最大限度的減少其危害,并探討出新的治療方法。應(yīng)用減胎手術(shù)、胎兒鏡等先進(jìn)的技術(shù)獲得最佳的妊娠結(jié)局,是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。1hcg誘導(dǎo)的卵巢感染OHSS是一種以促排卵為目的而進(jìn)行卵巢刺激時(shí)所發(fā)生的醫(yī)源性疾病,是ART最常見(jiàn)且最具潛在危險(xiǎn)的并發(fā)癥。OHSS的并發(fā)癥包括卵巢或附件的扭轉(zhuǎn)或破裂、循環(huán)衰竭、血液的高凝狀態(tài)導(dǎo)致血栓形成、過(guò)高的激素水平損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、血液濃縮、腎功能障礙、肝功能障礙和成人呼吸窘迫綜合征等。在輕度病例中,患者的自覺(jué)癥狀輕,可能僅有盆腔不適與惡心;病情加重后可能出現(xiàn)嘔吐、腹脹與腹水;最嚴(yán)重的情況出現(xiàn)呼吸困難、少尿、血液濃縮與血栓,值得重視的是曾有死亡病例的報(bào)道。OHSS多發(fā)生于超促排卵周期中的黃體期與早妊娠期,是一種自限性疾病,分為早發(fā)型與晚發(fā)型兩種。早發(fā)型多發(fā)生于應(yīng)用人絨毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,hCG)誘導(dǎo)排卵后的3~7d內(nèi),其病情嚴(yán)重程度與卵泡數(shù)目、雌激素的水平有關(guān),如未妊娠,多半在10d后緩解,如妊娠則病情加重;晚發(fā)型多發(fā)生于hCG應(yīng)用后12~17d,與妊娠、特別是多胎妊娠相關(guān)。大多數(shù)OHSS病例的發(fā)生與應(yīng)用促性腺激素進(jìn)行卵巢刺激有關(guān),尤其發(fā)生在體外受精前應(yīng)用促性腺激素進(jìn)行卵巢刺激后;少數(shù)病例在應(yīng)用克羅米酚后被觀察到;極個(gè)別的病例發(fā)生在未有卵巢刺激而自然受孕的早孕期,稱(chēng)之為自發(fā)性O(shè)HSS。OHSS的高危因素包括:(1)年齡<35歲、體型瘦小,因?yàn)檫@些患者有大量的募集卵泡,高密度的促性腺激素(gonadotropin,Gn)受體,故對(duì)Gn反應(yīng)更敏感;(2)對(duì)促排卵藥物敏感的卵巢(如多囊卵巢);(3)應(yīng)用HCG誘導(dǎo)排卵及支持黃體,以及妊娠后內(nèi)源性hCG的產(chǎn)生,可加重OHSS;(4)高雌二醇(estradiol,E2)水平和卵泡數(shù)過(guò)多以及過(guò)敏體質(zhì)等。預(yù)防和早期識(shí)別OHSS非常重要,早期識(shí)別出危險(xiǎn)因素,應(yīng)用個(gè)體化促排卵方案,嚴(yán)密監(jiān)護(hù)卵巢的反應(yīng)性,可以及時(shí)調(diào)整Gn用量;應(yīng)用超聲監(jiān)測(cè)卵巢聯(lián)合E2測(cè)定最能顯示卵巢的反應(yīng)性;常用的措施有:個(gè)體化應(yīng)用Gn原則,適時(shí)取消藥物促排卵周期或延遲hCG注射時(shí)間和減少其注射劑量,“滑行”(coasting)療法,單側(cè)卵巢提前抽吸,大劑量孕酮肌肉注射,全胚胎冷凍,白蛋白和激素的預(yù)防性治療,未成熟卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)(invitromaturation,IVM)等。輕度和中度OHSS的患者不需特殊處理,但必須接受隨訪。重度OHSS患者要立即給予處理:(1)注意患者一般情況及監(jiān)測(cè)血壓、脈搏、胸水、腹水等全身情況;(2)全身支持治療,給予高蛋白飲食,適當(dāng)輸入晶體溶液、膠體溶液或大分子溶液,維持血液循環(huán)及預(yù)防血栓形成,少尿時(shí)可使用多巴胺靜脈滴注用以擴(kuò)張腎靜脈和增加腎血流量;(3)在患者腹脹明顯(或超聲下腹水>5cm)時(shí)應(yīng)盡早行腹腔穿刺并盡可能放凈腹水,可改善呼吸、增加尿量、降低血尿素氮水平,其作用明顯優(yōu)于輸液治療;(4)在胚胎移植后選擇黃體支持方法時(shí)禁用hCG,只給予黃體酮肌肉注射或者黃體酮凝膠陰道內(nèi)用藥。2妊娠合并妊娠的治療藥物促排卵、體外授精及胚胎移植(invitrofertilizationandembryotransfer,IVF-ET)等輔助生育技術(shù)的廣泛應(yīng)用,幫助很多不孕的夫婦得到了自己的子女,但是同時(shí)導(dǎo)致多胎妊娠的顯著增加。有資料報(bào)道,自然雙胎妊娠發(fā)生率為1/90,三胎妊娠發(fā)生率為1/8100;美國(guó)疾病預(yù)防控制中心1997年報(bào)道雙胎妊娠的發(fā)生率為10.7%,三胎妊娠率也增至0.13%。2006年Martin等報(bào)道美國(guó)近二十年多胎妊娠率逐步增加,已超過(guò)3%。另有許多研究表明,經(jīng)誘導(dǎo)排卵治療后,多胎妊娠的發(fā)生率明顯增加,減少促排卵藥物的應(yīng)用和在IVF-ET過(guò)程中減少胚胎移植的數(shù)目是有效減少多胎發(fā)生的方法,一旦已經(jīng)多胎妊娠,最有效的避免嚴(yán)重妊娠合并癥的方法即為減胎。減胎方式包括經(jīng)腹部和經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下胚胎減滅術(shù),早期減胎術(shù)以經(jīng)腹方法較多。Timor-Tritsch等2004年曾對(duì)290例減胎病例分析(平均減胎孕周為11+6周),其中經(jīng)腹操作203例,經(jīng)陰道操作75例,12例經(jīng)陰道及經(jīng)腹聯(lián)合操作,均行胚胎胸腔注射氯化鉀,結(jié)果顯示經(jīng)陰道減胎流產(chǎn)率顯著高于經(jīng)腹部減胎,提示經(jīng)腹部減胎較為安全,建議僅對(duì)過(guò)度肥胖、腹部瘢痕或是所減胎囊位置過(guò)低而經(jīng)腹操作困難者行經(jīng)陰道減胎術(shù),但隨著高清晰超聲技術(shù)的發(fā)展,多胎妊娠可被更早發(fā)現(xiàn),為經(jīng)陰道減胎術(shù)提供了更大的可能性。2004年之后對(duì)經(jīng)陰道減胎病例報(bào)道越來(lái)越多,證明孕早期行陰道減胎術(shù)安全、有效。我國(guó)曾有學(xué)者對(duì)早孕期經(jīng)陰道及中孕期經(jīng)腹胎心注射氯化鉀減胎病例的減胎時(shí)間、分娩孕周、新生兒出生體重進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,認(rèn)為早孕期經(jīng)陰道及中孕期經(jīng)腹均有效,建議早孕期應(yīng)用經(jīng)陰道減胎方法。對(duì)北京大學(xué)第三醫(yī)院2005年99例單純抽吸、妊娠囊內(nèi)注射藥物和二者聯(lián)合的3組經(jīng)陰道減胎病例進(jìn)行總結(jié),結(jié)果表明,<7周的多胎妊娠可用單純胚胎抽吸法,7~9周可采用抽吸聯(lián)合藥物注射法,>9周妊娠可采用藥物注射法。2005年1月至2008年11月,北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖中心共行多胎妊娠胚胎減滅術(shù)329次,除4次是兩次減胎成功外,其余均一次減胎成功,早孕期流產(chǎn)率低于5%。對(duì)于特殊的多胎妊娠,如果其中某一胎兒對(duì)另外胎兒造成危害,或其中一胎兒有畸形時(shí)需要行選擇性減胎術(shù)以提高其存活胎兒的存活率,如單絨毛膜多胎妊娠可發(fā)生許多特有的并發(fā)癥[如雙胎輸血綜合征(twin-twintransfusionsyndrome,TTTs)、雙胎反轉(zhuǎn)動(dòng)脈灌注(twinreversedarterialperfusion,TRAP)、嚴(yán)重的雙胎生長(zhǎng)不一致以及胎兒畸形等],在此情況下如果不進(jìn)行干預(yù)性治療,不選擇性減去一個(gè)或兩個(gè)胎兒,將會(huì)影響存活胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。由于多個(gè)胎兒血液供應(yīng)來(lái)自同一個(gè)胎盤(pán),其胎盤(pán)血管吻合率高達(dá)80%~100%,使其保守性減胎方法(如胎兒血管內(nèi)注射氯化鉀等)不能應(yīng)用。胎兒鏡減胎術(shù)或?qū)m內(nèi)治療技術(shù)在國(guó)外已逐步應(yīng)用于臨床,國(guó)內(nèi)處于起步階段。雙絨毛膜多胎妊娠的藥物減胎術(shù)在臨床上應(yīng)用較多,但單絨毛膜多胎妊娠減胎術(shù)由于技術(shù)上的限制國(guó)內(nèi)報(bào)道較少,目前,單絨毛膜多胎妊娠行選擇性減胎術(shù)主要通過(guò)臍帶血流阻斷技術(shù)來(lái)完成,其中包括臍帶血管雙極電凝術(shù)、射頻消融術(shù)、臍帶血管結(jié)扎術(shù)以及激光凝固胎盤(pán)血管交通支等,除TTTs多主張選擇激光凝固胎盤(pán)血管交通支外,其他方法各有利弊,最佳選擇尚無(wú)定論。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為雙極電凝術(shù)操作簡(jiǎn)單,可以避免激光引發(fā)的隔膜破裂所導(dǎo)致的臍帶纏繞或羊膜帶綜合征等并發(fā)癥,因而可作為首選術(shù)式,但雙極電凝術(shù)受臍帶直徑的限制可能并發(fā)出血,而引起胎盤(pán)、胎兒失血。北京大學(xué)第三醫(yī)院首例胎兒鏡手術(shù)患者為單絨毛膜三羊膜囊四胎妊娠,妊娠19周時(shí)采用雙極電凝減胎術(shù),當(dāng)電凝功率為40~50W時(shí),發(fā)生臍帶凝固斷端出血,然后改用15W電凝功率逐步凝固臍帶,直至在B超監(jiān)測(cè)下減胎雙胎兒胎心消失,但術(shù)后24h發(fā)現(xiàn)存留的兩個(gè)胎兒胎心也消失,并于晚期流產(chǎn),分析原因可能是雙極凝固功率過(guò)大致使臍帶破裂出血,導(dǎo)致胎盤(pán)胎兒失血所致,建議如果選擇行雙極電凝凝固臍帶血管,電凝功率最好為15W,每次持續(xù)時(shí)間10s左右,并以逐步凝固為宜。Middeldorp等報(bào)道3例妊娠19周前的單羊膜囊雙胎妊娠,其中一胎胎兒腦水腫或心臟畸形,行臍帶雙極電凝術(shù),然后利用激光橫斷臍帶進(jìn)行減胎,目前均已分娩健康新生兒,該術(shù)式可以減少臍帶纏繞或臍帶勒頸窒息死亡的危險(xiǎn)。另外,利用射頻消融術(shù)離斷臍帶進(jìn)行減胎也有報(bào)道,但因其溫度較高、對(duì)胎兒有損害,以及容易出現(xiàn)斷端出血而有爭(zhēng)議。北京大學(xué)第三醫(yī)院第2例胎兒鏡手術(shù)中采用雙極電凝凝固減胎的胎兒臍帶血管,B超監(jiān)測(cè)胎心逐漸減慢,電凝凝固后小心剪斷臍帶,其過(guò)程中無(wú)斷端出血發(fā)生,反復(fù)檢查斷端無(wú)滲血,術(shù)后母胎狀況良好,已經(jīng)正常分娩,此例手術(shù)孕周為17周,臍帶較細(xì),操作容易,但應(yīng)注意在臍帶凝固至外表呈焦黃色時(shí)剪斷,一旦發(fā)生斷端出血時(shí)需要進(jìn)行羊水置換,否則羊水混濁將影響手術(shù)操作,同時(shí)注意及時(shí)止血治療。臍帶結(jié)扎用于選擇性減胎術(shù)要求技術(shù)水平高,雙鉗打結(jié)需要增加手術(shù)操作孔,其子宮肌層的損傷、出血及羊水栓塞等并發(fā)癥將增加,我們的經(jīng)驗(yàn)是用7號(hào)絲線,采用單手打結(jié)結(jié)扎臍帶,沒(méi)有增加其他操作孔,不需要電凝設(shè)備,手術(shù)效果好,但需要有較好的腹腔鏡下單手打結(jié)的操作功底。選擇性胎兒鏡下激光凝固吻合血管與多次羊水減量的療效差別研究顯示,前者胎兒存活率高于后者(83.2%vs.66.7%),而且其出生后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥少,因此在圍產(chǎn)兒存活率及神經(jīng)發(fā)育方面,激光治療比羊水減量占明顯優(yōu)勢(shì)。胎兒鏡手術(shù)方式的選擇已經(jīng)有多項(xiàng)研究,有研究采用Meta分析報(bào)告了12個(gè)機(jī)構(gòu)共345例進(jìn)行選擇性減胎術(shù)的單絨毛膜多胎妊娠的孕婦,其成功率為80%,其減胎術(shù)的主要原因有TTTs(113/345,33%)、TRAP(178/345,51%)、嚴(yán)重胎兒畸形(48/345,14%)以及雙胎生長(zhǎng)不一致(6/345,2%),平均孕周為18.3~24.0周,其中11例(11/345,3%)失敗者的手術(shù)方式分別為臍帶結(jié)扎、射頻消融、雙極電凝以及激光凝固胎盤(pán)血管吻合支或激光凝固臍帶血管,失敗原因是由于臍帶血管電凝端或臍帶貫通出血所致;另有76例(76/345,22%)患者發(fā)生胎膜早破,多發(fā)生在術(shù)后4周內(nèi),可能與手術(shù)使用器械、手術(shù)持續(xù)時(shí)間以及手術(shù)方式有關(guān),使用精小的器械、單孔以及操作熟練可以減少胎膜早破的發(fā)生。在妊娠16周前行胎兒鏡手術(shù),其圍產(chǎn)兒存活率為60%,而大于18周者為80%以上,總體上手術(shù)有一定的風(fēng)險(xiǎn),胎兒宮內(nèi)死亡為15%,圍產(chǎn)兒死亡為4%,早期胎膜破裂所致的早產(chǎn)和腦損傷是其最主要的原因。單絨毛膜多胎妊娠其胎盤(pán)間可有血循環(huán)相通,當(dāng)一胎兒死亡后由于血壓消失,另一存活胎兒的血液可因胎兒存在的動(dòng)-靜脈吻合血管而極快速流向死亡胎兒,嚴(yán)重者可以出現(xiàn)腦白質(zhì)壞死。另外,單絨毛膜雙胎之一死亡后,分解產(chǎn)物或血栓可通過(guò)胎盤(pán)吻合的血管進(jìn)入存活胎兒體內(nèi),導(dǎo)致其腦、腎、肝、脾等重要臟器多發(fā)性栓塞,腦栓塞可致嚴(yán)重的腦損害。分析在北京大學(xué)第三醫(yī)院分娩的20例雙胎妊娠一胎胎死宮內(nèi)的病例