備課素材：PD-L1、PD-1與腫瘤細胞 高二上學期生物人教版選擇性必修1

PD-L1、PD-1與腫瘤細胞免疫系統(tǒng)與“狡猾”的腫瘤細胞我們?nèi)梭w有一套完整的自我防護系統(tǒng)稱之為免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)就像守護人體健康的“特種部隊”。免疫系統(tǒng)能夠清除體內(nèi)的“異己”成分，如腫瘤細胞、病毒、細菌等，并避免傷害自身的組織和器官。圖1T細胞的活化和抑制信號通路在免疫系統(tǒng)中，T細胞介導(dǎo)的細胞免疫是消滅腫瘤的“主力軍團”。T細胞需要活化才能發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，T細胞的活化幅度和質(zhì)量取決于活化信號和抑制信號之間的平衡，活化性抗體發(fā)出活化信號就像車的油門，抑制性抗體發(fā)出抑制信號就像踩剎車。免疫檢查點可以認為是免疫細胞的剎車系統(tǒng)，是指在免疫細胞上表達、能調(diào)節(jié)免疫激活程度的一系列分子，使T細胞的活化水平保持在正常范圍，防止對機體健康組織的損傷。PD-1/PD-L1和CTLA-4就是我們目前最熟知的免疫檢查點。我們的機體是具備自我消殺腫瘤的能力的，但總有一些“狡猾”的腫瘤細胞卻能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，肆意的生長從而危害機體的健康?！敖苹钡哪[瘤細胞就是利用了免疫檢查點的特點，腫瘤細胞表面表達PD-L1蛋白，導(dǎo)致T細胞失去殺傷腫瘤細胞的活性，從而實現(xiàn)免疫的逃逸。圖2PD-1和PD-L102PD-1（programmedcelldeathprotein1）是程序性死亡受體1，是活化的T細胞表達的免疫檢查點受體，是一種重要的免疫抑制分子。PD-1通過向下調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對人體細胞的反應(yīng)，以及通過抑制T細胞炎癥活動來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)并促進自身耐受。這可以預(yù)防自身免疫疾病，但它也可以防止免疫系統(tǒng)殺死癌細胞。PD-L1是PD-1的配體，PD-L1與免疫系統(tǒng)的抑制有關(guān)，可以傳導(dǎo)抑制性的信號。腫瘤細胞也可以表達PD-L1，PD-1和PD-L1一旦結(jié)合便會向T細胞傳遞負向調(diào)控信號，導(dǎo)致T細胞無法識別癌細胞，腫瘤細胞從而實現(xiàn)“免疫逃逸”。PD-1可表達在T細胞、B細胞等免疫細胞表面。不過在T細胞未活化時，幾乎是不表達PD-1的，僅在T細胞活化之后，PD-1才表達在T細胞表面。PD-L1除了會表達在腫瘤表面，參與免疫逃逸，還會在IFN-γ刺激下，表達在抗原提呈細胞（DC細胞、巨噬細胞等），以及血管內(nèi)皮細胞的表面。圖3PD-1/PD-L1抑制劑重新激活T細胞阻斷PD-1/PD-L1途徑的治療已經(jīng)成為癌癥免疫治療的焦點。PD-1單抗和PD-L1單抗，是用來進行癌癥免疫治療的藥物，PD-1單抗或PD-L1單抗阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，恢復(fù)T細胞腫瘤活性，激活T細胞，殺傷腫瘤細胞。一旦抗腫瘤免疫循環(huán)建立，可以產(chǎn)生持久的抗腫瘤效應(yīng)。目前國內(nèi)有多款PD-1抑制劑/PD-L1抑制劑獲批上市。PD-L1抑制劑和PD-1抑制劑有什么區(qū)別？結(jié)構(gòu)不同

PD-1抑制劑大多為IgG4抗體，靶細胞為T細胞，PD-1抑制劑影響的是免疫T細胞的功能。IgG4抗體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性較差，因此幾乎所有的PD-1抑制劑進行了修飾增加穩(wěn)定性，不夠完美的修飾，可能會導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。PD-L1抑制劑大多為IgG1抗體，靶細胞為腫瘤細胞，PD-L1抑制劑影響的是腫瘤細胞。IgG1單抗是最常用的單抗，半衰期長，穩(wěn)定性好。作用機制不同圖4PD-1單抗的作用機制PD-1抑制劑與T細胞表面的PD-1相結(jié)合，阻斷PD-1：PD-L1/PD-L2的結(jié)合，解除T細胞的活化和增殖抑制，使腫瘤特異性T細胞處于活化狀態(tài)，恢復(fù)T細胞的殺傷功能；PD-1抑制劑同時阻斷了T細胞表面的PD-1與免疫細胞表面的PD-L1、PD-L2結(jié)合，增加潛在自身免疫反應(yīng)風險。

圖5PD-L1單抗的作用機制PD-L1抑制劑相比PD-1抑制劑同時結(jié)合腫瘤細胞與抗原呈遞細胞表面的PD-L1，整體免疫療效更強，恢復(fù)T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫作用，且不影響PD-L2的生理功能；PD-L1抑制劑具有阻斷腫瘤細胞表面PD-L1與T細胞表面B7-1的結(jié)合能力，有利于全面激活T細胞；抑制劑樹突狀細胞表面的B7-1分子與自身高表達的PD-L1結(jié)合，因而難以結(jié)合CD28啟動免疫激活，PD-L1抑制劑解除DC細胞的自我抑制，進一步強化抗腫瘤免疫應(yīng)答；PD-L1單抗定向阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，保留巨噬細胞PD-L2的功能，避免ILD等副作用的發(fā)生。不良反應(yīng)發(fā)生率不同

免疫檢查點抑制劑在提高對腫瘤細胞的殺傷作用的同時，活化的T細胞攻擊正常組織、自身抗體增加，細胞因子增加等誘發(fā)自身免疫炎癥，產(chǎn)生一系列免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。與PD-1抑制劑相比，PD-L1抑制劑的3級以上不良反應(yīng)事件的發(fā)生率較低，這可能和PD-L1抑制劑還保留了PD-L2通路有關(guān)，維持巨噬細胞PD-L2的局部穩(wěn)態(tài)，減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。PD-1/PD-L1單藥的臨床研究，以評估PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑治療相關(guān)不良反應(yīng)事件的發(fā)生率，研究數(shù)據(jù)顯示：接受PD-1抑制劑治療的患者3級及以上不良反應(yīng)事件發(fā)生率高于接受PD-L1抑制劑的患者。表1PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑不良反應(yīng)事件的發(fā)生率

一項Meta分析系統(tǒng)性分析了23個非小細胞肺癌免疫治療的臨床研究，PD-1抑制劑12項，PD-L1抑制劑11項，研究數(shù)據(jù)顯示：PD-1單抗免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件的發(fā)生率更高，（16%vs11%，p=0.07）；間質(zhì)性肺炎發(fā)生率：PD-1抑制劑是PD-L1抑制劑的兩倍，有顯著性意義（4%vs2%，p=0.01）。對EGFR/ALK突變的療效不同EGFR/ALK突變大家都知道不適合使用免疫治療，不僅療效低，還容易出現(xiàn)超進展、嚴重不良反應(yīng)等負面情況。但是在PD-L1單抗“I”藥的一項三線ATLANTIC研究中，采用durvalumab對EGFR/ALK陽性的PD-L1表達≥25%的肺癌患者進行免疫治療，卻能明顯獲益。三線有效率達到12.2%。為EGFR突變患者提供了依照PD-L1分選的治療依據(jù)。

無獨有偶，