糖尿病腎病課件

糖尿病腎病北京協和醫(yī)院腎內科李學旺2021年11月2021/10/121目錄糖尿病腎病概述DN是ESRD的最主要原因DN的診斷，DN的進展糖尿病腎病的早期防治血糖、血壓、蛋白尿；血脂、飲食蛋白攝入糖尿病ESRD的治療透析移植2021/10/122糖尿病腎病的定義糖尿病腎病是一臨床綜合征，指糖尿病患者在3—6個月的時間內至少有兩次測得微量白蛋白尿。早期的糖尿病腎病表現為微量白蛋白尿，后期表現為大量白蛋白尿?！?00mg/d；A/CR>300mg/g或34mg/mmol為界限)。糖尿病腎病通常會伴高血壓、進展性尿蛋白量增加和腎功能減退。2021/10/123美國2型糖尿病患者中合并CKD的比例可達40%，中國64%KoroCE,etal.ClinTher;2021.31:2608-2617LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2021.96-103研究對象：上海市區(qū)年齡≥30歲的2型糖尿病患者，n=1009數據來自1999-2004年第4次美國國家健康與營養(yǎng)調查研究對象：年齡≥20歲的2型糖尿病患者，n=14622021/10/1242021/10/125糖尿病腎病在終末期腎衰竭中的比例〔最新資料〕對糖尿病和非糖尿病所致

ESRD發(fā)病率和患病率增長的預測USRDS:2003ADR.AJKD42(Suppl5):S55,20032021/10/126Incidences,Treatments,Outcomes,andSexEffectonSurvivalinPatientsWithEnd-StageRenalDiseasebyDiabetesStatusin

AustraliaandNewZealand(1991–2005〕1型糖尿病1,284(4.5%),2型糖尿病8,560(30.0%),非糖尿病患者18,704例(65.5%)2型糖尿病ESRD的發(fā)生率，隨著年齡的增加而顯著增加(每年增加10.2%,P<0.0001).EMMANUELVILLAR,MD,PHDetal:DIABETESCARE,VOLUME30,NUMBER12,DECEMBER20072021/10/127關于糖尿病腎臟疾病傳統概念：糖尿病腎病Diabeticnephropathy，DN2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病腎臟疾病

Diabetickidneydisease，DKD糖尿病腎小球病

Diabeticglomerulopathy，DGNationalKidneyFoundation.KDOQIClinicalPracticeGuigelinesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease.AmJKidDis,2007,49(2suppl2):S1-S1822021/10/128不典型糖尿病腎損害

意大利的Fioretto等提出腎小球輕微病變根底上，又包含以下任意一項：1.FiorettoP,MauerM,etal.PatternsofrenalinjuryinNIDDMpatientswithmicroalbuminuria.Diabetologia,1996,39:1569-1576.2.徐鵬杰，李航，溫昱冰，李學旺中華腎臟病雜志,20212021/10/129①嚴重的腎小管間質病變②嚴重的與大血管動脈粥樣硬化相關的腎小動脈玻璃樣變③系膜區(qū)無或僅輕度增寬，但腎小球球性硬化比例超過25％非糖尿病腎病(non-diabeticrenaldisease，NDRD)回憶性研究：8%-81%小樣本前瞻性研究：20%-30%1.EberhardR,StephanRO.Nephropathyinpatientswithtype2diabetesmellitus.NEJM,1999,341(15):1127-1133.2.EberhardR.Diabeticnephropathy.SaudiJKidneyDisTransplant,2006,17(4):481-490.2021/10/1210RenalBiopsyFindingsinDiabetesTheLargestSingle-CenterStudyofRenalBiopsyinPatientsWithDiabetes620patientswhounderwentkidneybiopsy—227〔37%〕DNalone—226〔36%〕NDRDalone—164〔27%〕DN+NDRD

SharmaSG.Etal:ClinJAmSocNephrol8:1718–1724,October,2021DiabeticnephropathywithsuperimposedIgAnephropathy

.(D)Byelectronmicroscopy,thereisaparamesangialelectrondensedeposittypicalofIgAnephropathyassociatedwithmesangialsclerosisandmilduniformglomerularbasementmembranethickeningowingtounderlyingdiabeticnephropathy.Originalmagnification,3400inA–C;310,000inD.(A)Aglomeruluswithmoderatenodularmesangialsclerosisandglomerularbasementmembranethickeningexhibitsmildsegmentalmesangialhypercellularity(stainingwithperiodicacid–Schiff).(B)Arepresentativeglomerulusshowsmesangialexpansionbyincreasedmesangialcellnumberandmatrix(stainingwithhematoxylinandeosin)(C)ImmunofluorescencstainingforIgAshowsglobalmesangialimmunedepositswithintheexpandedmesangiumeSharmaSG.Etal:ClinJAmSocNephrol8:1718–1724,October,2021NDRD的診斷線索及腎活檢指征2型DM病史小于5年無DR肉眼血尿史急性腎功能減退尿蛋白定量≥3.5g/24h,但eGFR≥60ml/min有其他系統性疾病導致腎損害的證據有任何的非特征性的過程都應接受腎活檢2021/10/1213PowersA.Diabetesmellitus.In:BraunwaldE,FauciAS,KasperDL,etaleds.Harrison'sprinciplesofinternalmedicine.NewYork:McGraw-Hill,2001.KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl2):S12-154徐鵬杰李航李學旺中華腎臟病雜志2021,25:255尿白蛋白排泄及eGFR監(jiān)測2021/10/1214如何解讀尿白蛋白排泄的異常2型DM微量白蛋白尿對診斷DN意義較差，高血壓也可導致微量白蛋白尿，2型糖尿病患者在診斷時有不少患者已經存在UAE，較1型糖尿病更早出現腎功能損害。2型糖尿病較1型糖尿病，微量白蛋白尿較少預測進展到晚期腎病國際和國內指南建議：動態(tài)監(jiān)測糖尿病患者的腎功能和UAE

血清肌酐(sCr)水平估算的腎小球率過濾(eGFR)根據GFR進行CKD分期尿白蛋白/肌酐比值

每年至少監(jiān)測1次PowersA.Diabetesmellitus.In:BraunwaldE,FauciAS,KasperDL,etaleds.Harrison'sprinciplesofinternalmedicine.NewYork:McGraw-Hill,2001.2型糖尿病開展趨勢Annualtransitionrateswith95%confidenceintervalsthroughthestagesofnephropathyandtodeathfromanycause.ADLER

AI

et

al,KidneyInternational,Vol.63(2003),pp.225–232UKProspectiveDiabetesStudy包含2型糖尿病5097例2021/10/12152型糖尿病開展趨勢從無腎臟病進展到下一級的腎臟病的中位數時間分別為18.9年、10.9年、2.5年，接受替代治療者中位數生存期為3.0年。從任何階段進展到下一階段2—3%/年微量白蛋白尿并不注定要發(fā)生腎功能惡化明顯蛋白尿及肌酐升高者，死亡的風險大于進入到替代治療的風險。

ADLER

AI

et

al,KidneyInternational,Vol.63(2003),pp.225–2322021/10/1216DN患者轉給腎臟病?？漆t(yī)師的時間與透析后第一年死亡率的關系患者轉給腎臟病醫(yī)師到開始第一次透析，晚期為<3個月；早期3-12個月；非常早期≥12個月Timeofreferralin1438dialysispatientsassociatedwiththeall-causemortalityrisk[hazardratio(HR)and95%confidenceinterval]inthefirstyearafterstartofdialysistreatmentJagerDJetal:NephrolDialTransplant(2021)26:652–658

2021/10/1217CDK患者轉給腎臟病醫(yī)師的時間與對進入透析一年后生存的影響Effectoftimeofreferralon1-yearsurvivalinhigh-risksubgroupsofdiabeticsandnon-diabetics(P<0.001,panelA)andpatientsaged<70and70yearsofage(P<0.001,panelB).Timeofreferraliscategorizedasveryearly(12months),early(3–12months)orlate(<3months).Thetablesbelowthegraphsindicatethenumberofpatientsatrisk(AR)andnumberofevents(D)per3-monthinterval.JagerDJetal:NephrolDialTransplant(2021)26:652–6582021/10/1218目錄糖尿病腎病概述DN是ESRD的最主要原因DN的診斷，DN的進展糖尿病腎病的早期防治血糖、血壓、蛋白尿；血脂、飲食蛋白攝入糖尿病ESRD的治療透析移植2021/10/1219早期 中期終末期

高血壓微量白蛋白尿蛋白尿

心腎終點事件

降低糖尿病腎病心腎終點事件的關鍵最終目標治療靶點降低血壓降低蛋白尿降低心腎終點事件血壓和蛋白尿雙達標2021/10/1220嚴格控制血糖與腎臟病預后糖尿病患者血糖控制不好會導致微血管及大血管疾病及不良預后，無論在1和2型糖尿病嚴格控制血糖，可推遲DN和減緩DN的開展速度在明顯的糖尿病腎病患者尤其是GFR已經下降者，嚴格控制血糖能否減緩CKD的進展仍未明確CKD3-5期的CKD患者，嚴格控制血糖可導致嚴重的低血糖，3-5期CKD患者個體化的控制血糖是明智的JunM,etal:ContribNephrol.2021;170:196-208.doi:10.1159/000325664.Epub2021Jun92021/10/1221IntensiveBloodGlucoseControlandVascularOutcomesinPatientswithType2Diabetes11,140例2型DM接受常規(guī)的或加強的降糖治療,HbA1C≤6.5%，觀察5年，加強治療顯著降低腎臟事件(新發(fā)或加重)發(fā)生率〔HR,0.79;95%CI,0.66to0.93;P=0.006〕TheADVANCECollaborativeGroupNEnglJMed2021;358:2560-722021/10/1222新發(fā)的微量白蛋白尿〔HR,0.91;95%CI,0.85to0.98;P=0.02〕開展到大量白蛋白尿者分別為2.9%與4.1%〔HR0.70；95%CI，0.57to0.85;；P<0.001〕替代治療0.4%與0.6%;〔HR，0.64;95%CI,0.38to1.08;P=0.09〕SCr倍增無效〔1.2%vs.1.1%;HR1.15;95%CI,0.82to1.63;P=0.42〕ACCORD研究未發(fā)現強化血糖控制的好處ACCORD研究〔5107HbA1c<6;5108例為7-7.9%〕，前2年加強血糖控制組肌酐倍增及eGFR下降20mL/min或以上者較對照組多〔1·07，1·01–1·13，p=0·0160〕，結束時兩組相同。加強組的全因死亡率有22%的相對增加，0.27%的絕對增加。為此而提前終止研究。ADVANCE研究發(fā)現老年人或長期糖尿病的患者加強的血糖控制要比年輕人或糖尿病時間短的患者更少受益。美國糖尿病學會及KDOQI建議HbA1C的靶目標值為7.0%，以便最恰當的保護腎功能TheADVANCECollaborativeGroup。NEnglJMed2021;358:2560–72.

Ismail-BeigiF,etal.Lancet2021;376:419–30.AmericanDiabetesAssociation.Standardsofmedicalcareindiabetes–2021.DiabetesCare2021;33(Suppl.1):S11–61.KDOQIclinicalpracticeguidelinesandclinicalpracticerecommenda-tionsfordiabetesandchronickidneydisease.AmJKidneyDis2007;49(Suppl.2):S12–54.不同CKD分期口服降糖藥選擇2021/10/1224血壓控制與糖尿病腎病HopkinsKetal.ClinJAmSocNephrol2021;4:S92–S942021/10/1225BP與GFR下降的關系9項糖尿病腎病和非糖尿病腎病臨床研究Bakrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.2021/10/1226160/降壓與腎臟保護的關系

—降壓治療觀點血壓能否達標是腎保護的關鍵。降壓水平的一致有相似的保護作用。系統血壓的降低可減少蛋白尿、改善腎小球濾過率、降低腎損害的發(fā)生血壓達標的前提下血壓進一步下降可更多獲益聯合用藥，GFR越低，降壓藥物需要的種類越多，特殊的藥物對特殊的高血壓有好處。2021/10/1227微量白蛋白尿人群的潛在危險性2021/10/1228MAU在DM、HT標志全身血管內皮細胞損傷蛋白尿與高血壓對腎臟病進展的影響2021/10/1229蛋白尿是DM總體死亡率

和心血管死亡率的獨立危險因素1.00.90.80.70.60.50123456(年)存活率(總體死亡率)正常(n=191)MAU(n=86)大量白蛋白尿(n=51)MAGall,etal.Diabetes1995;44:1303-1309P<0.01正常vs.微量和大量白蛋白尿P<0.05微量vs.大量白蛋白尿2021/10/1230微量白蛋白尿是CVD事件的危險因素HOPE(9000例〕研究：DM的微量白蛋白尿者心肌堵塞、中風、及心臟死亡的危險性增加，HR為1.97而NDM微量白蛋白尿者HR1.61LIFE研究中7143例，其中1063糖尿病患者A/CR3.05mg/mmol〔26.9mg/g〕，研究發(fā)現A/CR每增加10倍，心臟死亡、心肌堵塞、中風增加39%；而心臟死亡增加47%GersteinHC,etal..JAMA2001;286:421WachtellK，etal..AnnInternMed2003;139:901.2021/10/1231ADVANCE研究:MAU及GFR與高血壓伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡顯著相關大血管事件NinceriyaTetal.,JAMSocNechrol2021(ccs-line)2021/10/1232MAU和全身血管內皮病變是同步的TER:TransendothelialEscapeRate；VWF:vonWillebrandFactorantigen

糖蛋白，血管內皮受損時釋放至血管中的濃度增高.Deckertetal.,Diabetologia,1989.32:219-226.

2.Pedrenellietal.,Lancet,1994.344:14-182021/10/1233MAU是全身血管內皮細胞受損的標志ZeeuwDD,etal.JAmSocNephrol2005;16:1883–18852021/10/1234早期干預白蛋白尿，可更有效延緩eGFR下降GansevoortRT,etal.JAmSocNephrol2021;20(3):465-8.2021/10/1235中等以上RI的早期診斷顯著減少進展為終末期腎病的可能研究對象研究方法研究結論回憶性觀察性研究，Logistic回歸分析評估患者進展為終末期腎病的可能性早期診斷定義：檢測SCr的兩周內醫(yī)生做出CKD診斷早期診斷可使患者進展為終末期腎病的危險性減少80%(p<0.0001)344770為年齡≥18歲的T2DM,121395〔35.2%〕合并中等程度以上的RI〔90%中等、7.02%重度，2.54％透析〕MeyersJL,etal.PostgradMed.2021;123(3):133-432021/10/1236降低蛋白尿與腎臟保護

糖尿病患者較非糖尿病患者更明顯delta尿蛋白(較治療前改變%)1.RossingPetal.Diabetologia.1994;37:511-516.2.ApperlooAJetal;KidneyInt

1994;45:S174-8.2021/10/1237150100506090120150180210240高血壓伴糖尿病狀態(tài)下腎臟自調能力下降

使收縮壓與腎小球內壓成正相關平均動脈壓(mmHg)正常腎臟高血壓失代償或糖尿病高血壓代償期腎血流(變化率%)4.Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S103Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S1032021/10/1238ACEI/ARB在CKD中的作用ACEI/ARB&CCB、beta-block—減少尿蛋白—延緩GFR

壓力依賴作用—降低全身血壓—降低腎小球濾過壓非壓力依賴作用：

—抗增生

—減少AngII對足細胞的不良作用

—抗肥大及致纖維化作用2021/10/1239TrialsinHypertensiveRenalDiseaseandRelationtotheTime-CourseofType2DiabetesIRMA2MARVALIDNT,

RENAALVALUEESRDMicroalbuminuria(PREVENTION)Proteinuria(PROTECTION)CardiovascularcomplicationsDeath2021/10/1240CKD患者使用ACEIARB平安性不使用謹慎使用ACEI妊娠，血管性水腫的病史，使用ACEI后咳嗽，對ACEIARB過敏無避孕措施的女性，雙側腎動脈狹窄，藥物引起高鉀血癥ARB對ACEIARB過敏，妊娠，使用ARB后咳嗽雙側腎動脈狹窄，藥物引起高鉀血癥，無避孕措施的女性，使用ACEI后的血管性水腫4個月內GFR下降<30%的根底值、血鉀<5.5mEq/L，ACEI或ARB可繼續(xù)使用2021/10/1241EuropeanHeartJournal2021;32:1769–1818推薦意見證據等級CKD是冠心病等危癥，降LDL-C是主要目標Ⅰ/A降低LDL-C可降低CKD患者的CVD風險，因此應當被推薦Ⅱa/B他汀被推薦用于適度延緩腎功能減退，從而預防發(fā)展到需透析治療的終末期腎?、騛/C鑒于他汀對病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，對2-4期CKD患者應考慮使用他汀Ⅱa/B對中重度CKD患者，他汀單獨使用或與其他藥物聯合治療應使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)Ⅱa/C中重度CKD患者的治療推薦

(GFR15-89mL/min/1.73m2)2021/10/1242透析患者的降血脂治療SHARP研究證實了降脂對心血管事件的好處SHARP研究未證實對腎衰竭進展的好處透析患者的營養(yǎng)不良及微炎病癥態(tài)對抗了降脂治療的作用尿毒癥患者血膽固醇的逆流行病學效應2021/10/1243CKD的進展—高濾過原理:限制蛋白質飲食&酮酸/氨基酸補充2021/10/1244腎臟病的進展0.70.60.50.40.30.20.10025507510002550751000255075100月l/ScrMitchWEetalLancet19782021/10/1245糖尿病腎病慢性腎衰竭低蛋白及酮酸治療2021/10/1246低蛋白飲食能否減緩糖尿病患者腎功能不全的進展？LPDwasnotassociatedwithasignificantimprovementofrenalfunctioninpatientswitheithertypes1or2diabeticnephropathy.Itisextremelydifficulttogetpatientstofollowalong-termlow-proteindiet.Althoughinthelow-proteingroupoverallproteinintakewasslightly(butnotsignificantly)lower,itdidnotconferrenoprotection.YuPan,LiLiGuo,andHuiMinJin：Low-proteindietfordiabeticnephropathy:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtralsAmJClinNutr2021;88:660–6KoyaD，Long-termeffectofmodificationofdietaryproteinintakeontheprogressionofdiabeticnephropathy:arandomisedcontrolledtrial。Diabetologia(2021)52:2037–20452021/10/1247糖尿病腎病LPD對GFR的影響NezuU,KamiyamaH,KondoY,etal.BMJOpen2021;3:e002934.doi:10.1136/bmjopen-2021-0029342021/10/1248糖尿病腎病LPD對尿蛋白的影響NezuU,KamiyamaH,KondoY,etal.BMJOpen2021;3:e002934.doi:10.1136/bmjopen-2021-0029342021/10/12492021/10/1250LPD可延緩糖尿病CKD患者的腎功能的減退LPD雖可減少糖尿病CKD患者的蛋白尿，未發(fā)現統計學差異目錄糖尿病腎病概述DN是ESRD的最主要原因DN的診斷，DN的進展糖尿病腎病的早期防治血糖、血壓、蛋白尿；血脂、飲食蛋白攝入糖尿病ESRD的治療透析移植2021/10/1251DN-ESRD替代治療時機確實定依據系統并發(fā)癥嚴重，嚴重的水鈉儲留，心臟負荷蛋白質合成障礙，血肌酐水平低于非糖尿病者貧血的程度較非糖尿病者嚴重尿毒癥的病癥開始的更早腎功能的下降更為迅速大多數透析中心開始早于非糖尿病患者；GFR15ml/min，或在20ml/min時即可開始透析OxfordhandbookofDialysis,2005:572-5772021/10/12522021/10/1253透析開始時間與患者存活率WrightSetal:ClinJAmSocNephrol5:1828–1835,2021.

ESRD透析開始的時間與存活率

WrightSetal:ClinJAmSocNephrol5:1828–1835,2021.更高的eGFR開始透析，死亡率風險會增加44%，而在更低的eGFR〔<5ml/m/1.73m2〕，那么死亡率風險降低12%在亞組分析中，由相同的年齡、相同的合并癥指數、糖尿病、透析模式等，早期透析同樣會增加死亡風險早期開始透析者，整組和各亞組死亡風險增加，晚期開始透析者死亡風險下降。反對單純依賴eGFR而強調早期開始糖尿病患者也不應早期開始透析很難從各種資料，也包括國家和國際的指導意見中找到糖尿病早期透析有何好處

使用國家和國際注冊的資料顯示，糖尿病早期開始透析較非糖尿病者有更高的死亡率。WeinerDE,AmJKidneyDis57(4):562–565,2021WrightS,ClinJAmSocNephrol5:1828–1835,20212021/10/1255糖尿病腎病替代治療生存率JASN15:S25-29,20042021/10/1256HD？PD？如何選擇合并癥的情況家庭狀況病人的獨立性和情緒能否耐受容量的改變血管和腹部狀況感染的病史和危險性基于個人的特點確定透析方式由患者、家屬和醫(yī)生共同決定OxfordhandbookofDialysis,2005:572-5772021/10/1257晚期CKD患者血糖控制HgbA1c及在家血糖監(jiān)測目前仍是監(jiān)測的主要方式。嚴格控制血糖對晚期CKD患者的好處仍是有限的。Kalantar-Zadeh等認為HgbA1c>10%，全因死亡和心血管死亡率增加41%，4-D研究HgbA1c小于6.0%為標準，8%者猝死者的危險性是6%的2倍〔HR2.14〕，HgbA1c每增加1%，猝死的危險性增加18%。Williams等報告按照HgbA1c分組，其12個月死亡率與HbA1c水平并無相關性。Williams等用與Kalantar-Zadeh形同的分析方法發(fā)現，只是極端的血糖合并存活的惡化對于有合并癥的患者HbA1c更高〔7%–8%〕更有好處。DOPPS研究也支持這一觀點2021/10/1258透析患者血糖控制與死亡風險2021/10/125924875例HD患者觀察3年.ClinJAmSocNephrol2021;5(9):1595–601慢性腎臟病/終末期腎病中葡萄糖/胰島素的動態(tài)平衡2021/10/1260GargRetal:DiabetesManagementintheKidneyPatient.MedClinNAm97(2021)135–156尿毒癥患者糖代謝的改變胰島素的合成減少：甲旁抗、1，25〔OH)維生素D下降胰島素抵抗加重：尿毒癥毒素、炎病癥態(tài)、蛋白—能量消耗，透析后胰島素抵抗的局部減輕腎臟是最重要的肝外胰島素降解的器官，腎功能損害時胰島素的去除減少，GFR降到15—20mL/min/1.73m2使胰島素的作用延長，腎臟的糖元異生作用下降透析糖的負荷與去除2021/10/1261GargRetal:DiabetesManagementintheKidneyPatient.MedClinNAm97(2021)135–156DN透析患者CVD病率會更高

Group1：71例透析的非DM；Group2：29例透析的DM

Group3：50例非DM非透析患者(GFR<60ml/min)；Group4：50例DN非透析患者G?owińskaIetal:POLSKIEARCHIWUMMEDYCYNYWEWN?TRZNEJ2021;118(7-8)2021/10/1262冠心病患病率超聲左心室隔膜厚度心肌收縮紊亂慢性心衰下肢血管閉塞性脈管炎無論是糖尿病還是非糖尿病，接受透析的患者其心室厚度、心