糖尿病神經(jīng)病變的診治進(jìn)展(全文)

糖尿病神經(jīng)病變的診治進(jìn)展（全文）糖尿病神經(jīng)病變是最為常見、診斷復(fù)雜、治療困難的糖尿病并發(fā)癥，嚴(yán)重地影響了患者的生活質(zhì)量，增加了糖尿病患者的致殘率和死亡率。而痛性神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變治療更加困難。在我國(guó)基層醫(yī)院，未被識(shí)別的和未被治療的糖尿病痛性神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變十分常見。同樣，由于降糖治療不合適帶來(lái)的醫(yī)源性痛性神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變并非少見。糖尿病神經(jīng)病變的治療需要既對(duì)因又對(duì)癥所謂對(duì)因就是從糖尿病前期開始就加強(qiáng)血糖的控制和生活方式的干預(yù)。最近的研究證實(shí)，在糖耐量異常階段，已經(jīng)開始有神經(jīng)病變的發(fā)生，此時(shí)健康的生活方式，尤其是加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，不僅能夠控制疾病進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)糖耐量異常，使經(jīng)過(guò)皮膚活檢證實(shí)的神經(jīng)病變逆轉(zhuǎn)在降糖治療過(guò)程中特別需要注意穩(wěn)定的安全的、長(zhǎng)期的、有效的控制血糖。對(duì)于嚴(yán)重高血糖的患者，降糖速度過(guò)快，會(huì)引起嚴(yán)重的糖尿病痛性神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變。每年一次的歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（nreyfs，EASD）年會(huì)和美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（theAmericanDiabetesAssociation，ADA）年會(huì)均是全世界規(guī)模最大的糖尿病會(huì)議，糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病足病專場(chǎng)深受各國(guó)醫(yī)生的歡迎。本文結(jié)合2016年ADA年會(huì)和EASD年會(huì)的有關(guān)糖尿病神經(jīng)病變專場(chǎng)的學(xué)術(shù)報(bào)告和發(fā)言，簡(jiǎn)述糖尿病神經(jīng)病變的診治進(jìn)展。1糖尿病自主神經(jīng)病變治療進(jìn)展來(lái)自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的RoyFreeman教授介紹了糖尿病自主神經(jīng)病變的治療進(jìn)展。糖尿病自主神經(jīng)病變與遠(yuǎn)端為主的末梢神經(jīng)病變相關(guān)，臨床表現(xiàn)涉及多系統(tǒng)，如心血管、胃腸、泌尿生殖、瞳孔活動(dòng)和出汗異常。合并自主神經(jīng)病變的糖尿病患者年存活率約為0％，而一般人群、城市的糖尿病人群及無(wú)自主神經(jīng)功能異常的糖尿病人群的5年生存率分別約為0％％和80％丹麥Steno研究所前瞻性地研究了型糖尿病患者心率變異的意義。選擇197例合并腎臟病患者和191例正常蛋白尿患者，檢查心率變異（heartratevariability，HRV），觀察終點(diǎn)為致死的和非致死的心血管疾病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HRV可以獨(dú)立預(yù)測(cè)型糖尿病合并腎臟病患者心血管死亡和殘疾的發(fā)生。歐洲糖尿病研究（EURODIALB）前瞻性研究了2787例1型糖尿病患者，多因素分析發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)病變是這些患者死亡增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其嚴(yán)重性超過(guò)傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素如年齡、腰臀比和非高密度脂蛋白－膽固醇。2型糖尿病患者強(qiáng)化降糖和降壓治療的Accord臨床試驗(yàn)觀察了8135例患者隨訪3.5年測(cè)量了HRV和心電圖QT指數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有心臟自主神經(jīng)病變的患者其死亡率是沒有心血管自主神經(jīng)病變患者的1.55－2.14倍。自主神經(jīng)病變?cè)黾犹悄虿』颊咚劳雎实臋C(jī)制可能與以下因素有關(guān)交感－副交感系統(tǒng)功能失衡；壓力感受器敏感性受損；心肌缺血－自主神經(jīng)功能異常相互作用；遠(yuǎn)端的交感神經(jīng)去神經(jīng)支配而近端的交感神經(jīng)局灶性增生，致使后者作用增強(qiáng)；QT間期延長(zhǎng)；無(wú)痛性心肌缺血等。在型糖尿病的DCCT隊(duì)列研究中，患者在試驗(yàn)結(jié)束后被隨訪3－年先前強(qiáng)化治療的患者持續(xù)獲益他們的心血管自主神經(jīng)病變下降了％其中異常的HRV明顯下（2s8強(qiáng)化組相比于對(duì)照組。而且，自主神經(jīng)病變患病率下降要較腎臟病變、眼底病變和周圍神經(jīng)病變更明顯盡管到了試驗(yàn)結(jié)束后第5年兩組的血紅蛋白A1（hemoglobinA1cHbA1c）已經(jīng)無(wú)顯著性差異。這提示早期嚴(yán)格控制血糖明顯減少自主神經(jīng)病變的發(fā)生。自主神經(jīng)病變與糖耐量受損有關(guān)121其中2％有糖尿病，25％有糖耐量異常。35％的痛性神經(jīng)病變患者有糖耐量異常。特發(fā)性神經(jīng)病變患者中糖代謝異常率是一般人群的兩倍。采用密歇根積分的診斷標(biāo)準(zhǔn)，正常糖耐量、空腹血糖受損、糖耐量異常和糖尿病患者中痛性神經(jīng)病變的患病率分別為1.2％、4.2％、8.7％和13.3％。特發(fā)性周圍神經(jīng)病變患者中25％－62％為糖尿病前期患者，糖尿病前期患者中13％－26％有神經(jīng)痛。糖耐量異?；颊咧凶灾魃窠?jīng)病變的癥狀和疼痛是常見的大纖維病變征象不明顯（踝反射是完整的、輕觸覺與痛覺受損明顯于振動(dòng)覺與位置覺自主功能異?？筛哌_(dá)0％定量的感覺異常和皮膚內(nèi)神經(jīng)活檢可見病理學(xué)異常，發(fā)病機(jī)制不明。干預(yù)糖耐量異常后皮內(nèi)和遠(yuǎn)端神經(jīng)纖維密度改善，足底出汗異常和疼痛減輕。降神在1933年就有報(bào)道胰島素治療引起神經(jīng)炎近期研究發(fā)現(xiàn)降糖治療無(wú)論口服降糖藥還是注射胰島素治療，都可以引起1型或型糖尿病患者發(fā)生神經(jīng)痛這些患者往往在降糖治療前的HbA1c非常高，降糖速度過(guò)快。這種情況是一種可逆的痛性神經(jīng)病變Gibbon和Freeman觀察了910例糖尿病患者1組患者為742例，治療3個(gè)月內(nèi)HbA1c下降不到2％2組患者為183個(gè)月內(nèi)的HbA1c下降大于果組中只有％的患者出現(xiàn)神經(jīng)痛2組中有6％的患者出現(xiàn)了疼痛性神經(jīng)病變。降糖治療引起的神經(jīng)病變特點(diǎn)是患者都有遠(yuǎn)端體痛熱。的痛于控后的遠(yuǎn)端感覺異常為主57疼癥狀如心血管異常、胃腸異常、泌尿生殖異常、出汗異常更常見。體位性癥狀包括輕度頭痛（69％）、頭暈（7％）、暈厥前癥狀（52％）、暈厥（1狀（69％）、嘔吐（56％）、腹瀉（50％）、無(wú)食欲（43％）和飽脹感（％）。男性中有86％的患者有勃起功能障礙。副交感系統(tǒng)試驗(yàn)HRV和Valsalva試驗(yàn)異常率分別為6％6體位性低血壓為69％。治療18個(gè)月后改善率達(dá)到1％－43％。未被識(shí)別的糖尿病急性痛性神經(jīng)病變和未被識(shí)別的急性自主神經(jīng)病變需要加強(qiáng)認(rèn)識(shí)?？偨Y(jié)和比較降糖治療引起的神經(jīng)病變和一般的糖尿病周圍神經(jīng)病變見表。一過(guò)性自主神經(jīng)病變可以導(dǎo)致嚴(yán)重后果。1989年，英國(guó)年輕的1型糖尿病患者因低血糖而發(fā)生猝死的病例增加，引發(fā)了英國(guó)電視新聞質(zhì)問英國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)是否了解年輕的1型糖尿病患者發(fā)生不能預(yù)料的原因不明的猝死。1990年英國(guó)有50例年齡小于50歲的1型糖尿病患者發(fā)生猝死，其中22例猝死原因不明。目前認(rèn)為猝死原因不能排除自主神經(jīng)病變損傷了心臟的自主神經(jīng)，使交感神經(jīng)不能引發(fā)低血糖的正常反應(yīng)如心跳增快、血壓增高等，發(fā)生心臟停搏造成。2高危糖尿病足患者的周圍神經(jīng)病變篩查英國(guó)謝菲爾德大學(xué)Tesfaye教授是世界頂尖的糖尿病神經(jīng)病變方面的研究專家，他強(qiáng)調(diào)糖尿病足潰瘍危害性極大。神經(jīng)性壓力性足潰瘍患者的年死亡率接近4％，超過(guò)了部分惡性腫瘤，如前列腺癌、乳腺癌和霍奇金病。缺血性糖尿病足潰瘍的5年死亡率更是超過(guò)0％，下肢動(dòng)脈閉塞癥的糖尿病患者的5年死亡率超過(guò)60％。通過(guò)皮膚活檢發(fā)現(xiàn)新確診的2型糖尿病患者表皮內(nèi)的神經(jīng)纖維密度、腓神經(jīng)傳導(dǎo)速度和幅度均明顯低于正常對(duì)照者。在痛性神經(jīng)病變患者中，12.％的患者無(wú)癥狀39.3％的患者從不接受治療。根據(jù)英國(guó)西北地區(qū)的調(diào)查，痛性神經(jīng)病變即有癥狀和神經(jīng)功能缺失者占到糖尿病患者的21％。為了探討聯(lián)合眼、足、腎臟并發(fā)癥篩查的經(jīng)濟(jì)性及患者的可接受性，比較通過(guò)10克尼龍單絲篩查和多倫多神經(jīng)評(píng)分系統(tǒng)（TorontoclinicalsmTCSS篩查以及采用即時(shí)檢（point－feg，PT）的方法篩查周圍神經(jīng)病變的差異，檢查TCSS與POCT的相關(guān)性以及評(píng)估痛性神經(jīng)病變患者的漏診情況。這些患者來(lái)自英國(guó)的北部地區(qū)醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)療中心，均在參加了眼科的篩查后，閉眼接受了足病方面的篩查，篩查項(xiàng)目包括TCSS（10分鐘）、兩種POCT檢查即DPN－Check（3分鐘和SudoScan檢（3分鐘另外給予這些患者檢查了HbA1c、尿白蛋白、血肌酐、血脂等。TCSS評(píng)分結(jié)論0－5分為無(wú)神經(jīng)病變－8分為輕度神經(jīng)病變9－1分為中度神經(jīng)病變、12分以上是重度神經(jīng)病變。該評(píng)分系統(tǒng)與有髓神經(jīng)維度相良，分值高神經(jīng)維度低DPN－Check和SudoScan檢查已經(jīng)被證實(shí)是非常可靠的簡(jiǎn)單的客觀的篩查周圍神經(jīng)病變方法。180例接受檢查的糖尿病患者中男性占1％，平均年齡為64歲，1型糖尿病患者為均HbA1c為61.2mmol/mol查診斷周圍神經(jīng)病變的患者為12.％TCS≥5分為31.6％SudoScan為0％，DN－check為5％?；颊咧幸酝鶑奈唇邮苓^(guò)足病篩查的為20.％未接受過(guò)有關(guān)足病教育的為48.8％11.％的患者為新診斷的痛性神經(jīng)病變對(duì)于這些診斷方法68％的患者表示非常能夠接受7％為接受，無(wú)所謂接受不接受的占1％，未予評(píng)論的占％。研究者分析了診斷方法的ROC曲線，SudoScan診斷周圍神經(jīng)病變敏感性為79％、特異性為60.3％；DPN－check的診斷敏感性和特異性分別為91.％和72.7％聯(lián)合應(yīng)用DN－ch和SudoScan兩種診斷方法的ROC曲線下面積為88.，敏感性為94.3％，特異性為62.％。D－c的幅度和速度分別與TCSS相關(guān)良好（r=0.6、0.6）。病神經(jīng)病變的篩查很不樂觀。聯(lián)合眼底、足、腎臟病變的篩查是可行的、患者能夠接受的，并能減少患者來(lái)醫(yī)院就診的次數(shù)。單獨(dú)應(yīng)用10克尼龍單絲檢查嚴(yán)重低估了周圍神經(jīng)病變的患病率聯(lián)合POCT檢測(cè)糖尿病周圍神經(jīng)病變的方法使診斷敏感性超過(guò)9％且與TCSS診斷方法相關(guān)良好通過(guò)這種篩查，可以早發(fā)現(xiàn)以往未被確診的痛性周圍神經(jīng)病變患者；能夠及時(shí)將患者轉(zhuǎn)診給糖尿病足病醫(yī)療服務(wù)團(tuán)隊(duì)，也能夠讓亞臨床的周圍神經(jīng)病變患者及早得到治療、控制多種危險(xiǎn)因素。3痛性神經(jīng)病變的治療方法來(lái)自英國(guó)謝菲爾德大學(xué)大學(xué)的Tesfaye教授報(bào)告了如何治療痛性神經(jīng)病變。由于痛性神經(jīng)病變癥狀多樣，治療困難，許多患者產(chǎn)生焦慮、抑郁、孤獨(dú)感，其工作受到影響甚至失業(yè)，失去了社會(huì)地位。加上這些患者同時(shí)存在視網(wǎng)膜病變、大血管病變、腎病和肥胖等，患者十分痛苦。在治療中除了藥物治療外還需要物理治療、行為糾正和心理調(diào)整。常用的治療藥物仍然為抗驚厥類藥物如普瑞巴林、加巴噴丁，抗抑郁類藥物如度洛西汀。以上藥品可以單獨(dú)應(yīng)用。而在效果不好時(shí)的聯(lián)合用藥經(jīng)驗(yàn)上，一項(xiàng)單獨(dú)與聯(lián)合用藥的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)比單獨(dú)加巴噴丁600mg/d或度洛西汀120mg/，加巴噴丁300mg/d聯(lián)合度洛西汀60mg/d的治療方法在降低患者疼痛指數(shù)上更優(yōu)。并且抗驚厥藥物治療痛性神經(jīng)病變已經(jīng)有許多研究結(jié)果證明其療效。Demant早在2001年的Lancet雜志上就發(fā)表了關(guān)于奧卡西平的療效。靜脈注射利多卡因?qū)τ诓糠滞葱陨窠?jīng)病變有較好效果。局部應(yīng)用一些具有麻醉效果的藥物對(duì)于皮膚高度敏感的患者是很好的選擇。痛性神經(jīng)病變治療的多樣性和效果不一，這是因?yàn)樵摬∽冇绊懙郊顾枭窠?jīng)、下丘腦和大腦皮層等不同的神經(jīng)組織。在靜態(tài)、動(dòng)態(tài)等情況下，大腦皮層、下丘腦等部位在功能腦核磁掃描中常被發(fā)現(xiàn)有不同之處。這些研究也許會(huì)改變?nèi)藗儗?duì)于痛性神經(jīng)病變的認(rèn)識(shí)和治療策略。早期的糖尿病神經(jīng)病變能否逆轉(zhuǎn)？答案是肯定的無(wú)論是型糖尿病的DCCT研究還是型糖尿病的UKPDS研究都證實(shí)了這點(diǎn)而對(duì)于晚期的神經(jīng)病變治療效果卻不樂觀。無(wú)論是PKC、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子還是C肽靜脈注射這些藥物治療糖尿病神經(jīng)病變的療效均不很確切。而一些通過(guò)降低血糖來(lái)控制糖尿病并發(fā)癥的試驗(yàn)，如D研究VADT研究等對(duì)于神經(jīng)病變治療并無(wú)優(yōu)勢(shì)ADVANC