福沙匹坦二甲葡胺的處方及制備工藝研究

福沙匹坦二甲葡胺的處方及制備工藝研究

福薩杏仁二甲基硝胺的注射劑由美國(guó)和歐洲開(kāi)發(fā)。2008年在美國(guó)和歐洲上市。它可以與其他止吐劑一起使用，以預(yù)防和治療中度嘔吐和嚴(yán)重的抗癲癇藥物（包括大劑量順鉑）引起的急性、晚發(fā)性和嘔吐。福沙吡坦是阿瑞吡坦的前體藥物,靜脈給藥后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑷疬撂?其止吐效果歸因于阿瑞吡坦。阿瑞吡坦是一種選擇性高親和力的人類(lèi)P物質(zhì)/神經(jīng)激肽1(neurokinin1,NK1)受體拮抗劑,能通過(guò)中樞作用抑制細(xì)胞毒化療藥物(如順鉑)引起的惡心和嘔吐,還可提高5-HT3受體阻斷劑昂丹司瓊和糖皮質(zhì)激素地塞米松的止吐作用,從而顯著提高化療患者的治療耐受性及生活質(zhì)量。另外一項(xiàng)前瞻性臨床研究表明,福沙匹坦用于預(yù)防開(kāi)顱手術(shù)患者術(shù)后惡心嘔吐效果優(yōu)于昂丹司瓊。目前,本品尚未在我國(guó)上市,開(kāi)發(fā)本品可產(chǎn)生較大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。我們研究了注射用福沙吡坦二甲葡胺的處方及制備工藝,制備了以福沙吡坦計(jì)規(guī)格為115mg/瓶的凍干粉針樣品,質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果表明,其與默克公司生產(chǎn)的原研產(chǎn)品(EMENDforInjection)質(zhì)量相當(dāng)?，F(xiàn)將研究過(guò)程報(bào)道如下。1材料和機(jī)器1.1乳化、高效精制品福沙吡坦二甲葡胺(自制,批號(hào)20120912);聚山梨酯80(南京威爾化工);乳糖(DMV-口服級(jí)及自制精制品);甘露醇(青島明月海藻集團(tuán));右旋糖酐40(山東金洋藥業(yè));針用活性炭(上海活性炭廠(chǎng));依地酸二鈉、鹽酸、氫氧化鈉(湖南爾康)。1.2冷凍干燥機(jī)設(shè)備高效液相色譜儀(Waters600E);GLZ-0.2型真空冷凍干燥機(jī)(上海浦東冷凍干燥設(shè)備公司);XS205型電子天平(梅特勒);pH計(jì)(梅特勒);GWJ-5型微粒檢測(cè)儀(天津天大天發(fā));YB-Ⅱ型澄明度檢測(cè)儀(天津天河分析儀器公司)。2方法和結(jié)果2.1其他凍干賦形劑的初步研究EMENDforInjection(115mg/瓶)含福沙吡坦二甲葡胺188mg(相當(dāng)于福沙吡坦115mg)和以下非活性成分:依地酸二鈉(14.4mg,金屬螯合劑),聚山梨酯80(57.5mg,助溶劑),無(wú)水乳糖(287.5mg,凍干賦形劑),氫氧化鈉和/或鹽酸(pH值調(diào)節(jié)劑)。一般注射劑處方可參照原研產(chǎn)品確定,但因國(guó)內(nèi)無(wú)注射級(jí)乳糖供應(yīng),口服級(jí)乳糖可能含有雜糖、雜蛋白等,靜脈給藥可能導(dǎo)致安全性問(wèn)題,因此擬采用其他常用的凍干賦形劑,如甘露醇或右旋糖酐替代乳糖,其他輔料與原研產(chǎn)品相同。在預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,采用不同的凍干賦形劑制備樣品并在高溫(40℃)、光照(4500Lx)條件下放置10d,考察樣品的性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)等理化指標(biāo)的變化。結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果表明:處方1樣品經(jīng)不同條件考察后,有關(guān)物質(zhì)的增加顯著小于處方2和處方3,說(shuō)明乳糖作為賦形劑樣品的穩(wěn)定性?xún)?yōu)于賦形劑為甘露醇和右旋糖酐40的樣品,因此確定使用乳糖作為本品凍干賦形劑。因國(guó)內(nèi)無(wú)注射級(jí)乳糖出售,我們將口服級(jí)乳糖進(jìn)行精制并對(duì)可能導(dǎo)致安全性問(wèn)題的項(xiàng)目嚴(yán)格控制后使用。2.2活性炭對(duì)溶液滲出率、主藥含量及有關(guān)物質(zhì)的影響活性炭在注射劑的制備過(guò)程中,常用于去除熱原、吸附雜質(zhì)、增加溶液的澄明度等。我們分別加入配液量0.03%,0.05%和0.10%活性炭制備樣品以考察活性炭對(duì)溶液澄明度、主藥含量及有關(guān)物質(zhì)的影響。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。結(jié)果表明:藥液加入0.03%,0.05%和0.10%活性炭吸附后,溶液澄明度有一定改善;主藥含量及有關(guān)物質(zhì)基本無(wú)變化,表明其對(duì)主藥無(wú)吸附。為了確保藥品質(zhì)量,我們最終選擇加入0.10%針用活性炭去除熱原并改善溶液的澄明度。2.3測(cè)定樣品基本指標(biāo)的變化參考注射劑pH值一般控制在4.0~9.0及福沙吡坦二甲葡胺原料藥酸堿度情況,制備pH值分別為6.0,7.0,8.0,9.0,10.0的樣品,并在高溫(40℃)條件下放置10d,考察樣品的性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、pH值等各項(xiàng)指標(biāo)的變化。結(jié)果表明:pH值為7.01,8.01,9.05的樣品經(jīng)高溫10d,穩(wěn)定性?xún)?yōu)于pH值為5.98,10.03的樣品,說(shuō)明注射用福沙吡坦二甲葡胺在pH7.0~9.0范圍內(nèi)穩(wěn)定性較好。因此,將本產(chǎn)品pH值范圍確定為7.0~9.0(中間體pH值范圍控制為7.5~8.5)。2.4樣品的制備和干燥通過(guò)對(duì)藥液配制及凍干工藝的深入研究,我們最終將注射用福沙吡坦二甲葡胺的制備工藝確定如下:(1)按處方量稱(chēng)取原輔料。(2)將無(wú)水乳糖、依地酸二鈉、聚山梨酯80加入配液量80%注射用水,攪拌溶解,降溫至15℃。(3)加福沙吡坦二甲葡胺,攪拌溶解。(4)加配液量0.1%針用活性炭,攪拌15min,鈦棒過(guò)濾脫碳。(5)濾液加注射用水至全量,攪拌均勻。測(cè)溶液pH值,必要時(shí)用1mol/L氫氧化鈉溶液或稀鹽酸調(diào)pH7.5~8.5。(6)藥液經(jīng)0.45μm及0.22μm除菌過(guò)濾器精濾,取樣檢測(cè)中間體(溶液澄清度、pH值、含量)。(7)根據(jù)含量測(cè)定結(jié)果,按福沙吡坦計(jì)為115mg/瓶將藥液灌裝于西林瓶中。(8)將樣品轉(zhuǎn)入凍干機(jī)冷凍干燥,-50℃預(yù)凍4h,-20~0℃低溫真空干燥約26h,升溫至10℃再干燥約6h。(9)凍干結(jié)束,樣品壓塞,軋蓋。(10)成品檢驗(yàn),包裝入庫(kù)。2.5質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)以默克公司生產(chǎn)的原研產(chǎn)品(EMENDforInjection115mg)為對(duì)照樣品,與自制樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn),即將兩者同置高溫(40℃)、光照(4500Lx)和高濕(25℃,RH92.5%)條件下考察10d,觀(guān)察其性狀、pH、有關(guān)物質(zhì)及含量變化。結(jié)果見(jiàn)表4。由表4可見(jiàn),自制樣品和對(duì)照樣品經(jīng)高溫、光照和高濕考察10d后,各理化參數(shù)變化基本相當(dāng),認(rèn)為自制樣品與對(duì)照樣品質(zhì)量一致。3注射用福沙吡坦二甲葡胺處方及制備工藝的篩選福沙吡坦二甲葡胺水溶液不穩(wěn)定,放置過(guò)程中福沙吡坦二甲葡胺會(huì)轉(zhuǎn)化為不溶于水的阿瑞吡坦,因此無(wú)法制成普通注射液使用,根據(jù)其理化性質(zhì)特點(diǎn)并參考原研產(chǎn)品劑型將其制備成凍干粉針。我們以性狀、pH值、含量及有關(guān)物質(zhì)等理化性質(zhì)為考察指標(biāo),對(duì)注射用福沙吡坦二甲葡胺處方及制備工藝進(jìn)行篩選優(yōu)化,結(jié)果表明:采用乳糖作為凍干賦形劑,獲得