血栓風險評估及個體化干預(遺傳性易栓癥風險基因檢測)

——遺傳性易栓癥風險基因檢測——血栓風險評估及個體化干預目錄遺傳性易栓癥及病因遺傳性易栓癥的篩查與實驗室診斷的局限性解決方案：預防遺傳性易栓癥建議從“源頭（遺傳物質(zhì)）”篩查血栓風險（凝血因子異常風險）及藥物干預血栓風險（纖溶蛋白缺陷風險）及藥物干預血栓風險（高同型半胱氨酸血癥風險）及藥物干預血栓風險（抗凝蛋白缺陷風險）及藥物干預遺傳性易栓癥及病因

易栓癥(Thrombophilia)是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險因素而具有高血栓栓塞傾向。易栓癥的血栓栓塞類型主要為靜脈血栓栓塞癥(VTE)。易栓癥一般分為遺傳性和獲得性兩類，其中：遺傳性易栓癥因素：1．抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥等。2．凝血因子異常（水平升高）：活化蛋白C抵抗癥(因子VLeiden突變等)、凝血酶原G20210A突變、異常纖維蛋白原血癥等3．纖溶蛋白缺陷：纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多、異常纖溶酶原血癥、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)缺陷癥等。4．代謝缺陷：高同型半胱氨酸血癥(MTHFR突變)等。獲得性易栓癥因素：手術或創(chuàng)傷、長期制動、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療、腫瘤治療、獲得性抗凝蛋白缺陷等。中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組《易栓癥診斷中國專家共識(2012版）》中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組.易栓癥診斷中國專家共識(2012年版)[J].中華血液學雜志,2012,33(11):982-982.遺傳性易栓癥的篩查及實驗室診斷中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組《易栓癥診斷中國專家共識(2012版）》靜脈血栓事件急性期，因抗凝蛋白消耗，可能出現(xiàn)假陰性華法林治療常伴有抗凝蛋白活性下降，可能出現(xiàn)假陰性抗凝蛋白活性受其他獲得性因素影響，可能出現(xiàn)假陰性肝素抗凝治療干擾抗凝血酶活性檢測結(jié)果遺傳性易栓癥的實驗室診斷指標包括“表型指標”和“基因指標”，表型指標的可靠性受多因素影響，需要在“對的時機”檢測，否則會增加臨床應用的風險，而“基因指標”不受上述因素影響，可靠性和操作性更高。預防遺傳性易栓癥建議從“源頭（遺傳物質(zhì)）”篩查因素基因指標機制及意義抗凝蛋白缺陷PROC（c.565C>T）PROC（c.574_576delAAG）PROC編碼蛋白C(PC)，是人體重要的生理性抗凝蛋白，當PC缺陷（活性降低或表達減少）時，血栓風險增高。PROC(574-576delAAG)、PROC(565C>T)變異會導致PC缺陷，進而增加血栓風險。THBD（c.-151G>T）THBD編碼血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)，TM與凝血酶具有高度親和力，二者形成復合物使凝血酶失去促凝活性，同時介導激活蛋白C形成APC發(fā)揮抗凝作用。THBD（c.-151G>T）變異可導致TM表達減少，抗凝作用減弱，增加血栓風險。凝血因子異常F11（c.1481-188C>T）F11（c.56-282T>C）F11編碼凝血因子F11，是內(nèi)源性凝血途徑的關鍵角色，可被凝血酶激活，在凝血級聯(lián)反應過程中發(fā)揮重要作用（放大凝血效應）。F11基因內(nèi)含子上的兩個單核苷酸變異可增加凝血因子F11活性水平，促進凝血效應，增加血栓風險。FGG（c.10034C>T）FGG編碼組成凝血因子F1（纖維蛋白原）的三條肽鏈中的γ鏈。凝血因子F1是凝血系統(tǒng)的核心蛋白質(zhì)，它在凝血過程的最后階段被凝血酶轉(zhuǎn)化成纖維蛋白單體，最終形成不溶性纖維蛋白凝塊而發(fā)揮凝血作用。FGG（c.10034C>T）變異可增加纖維蛋白原γ鏈的表達，一定程度上增加了F1的表達，進而增加血栓風險。纖溶蛋白缺陷PAI-1（4G/5G）PAI-1編碼的纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1)是組織型纖溶酶原激活物（t-PA）的快速抑制物，二者的動態(tài)平衡可維持血漿纖溶系統(tǒng)功能正常。PAI-1活性或水平過高是血栓形成的主要原因之一。PAI-14G基因型攜帶者纖溶酶原激活物抑制物-1表達增高，增加血栓風險。代謝缺陷MTRR（66A>G）MTHFR（677C>T）MTHFR和MTRR分別亞甲基四氫葉酸還原酶和甲硫氨酸合成酶還原酶，二者是葉酸和同型半胱氨酸（Hcy）代謝過程中的關鍵酶，正常的酶活性可以維持正常的葉酸代謝和Hcy水平。MTRR（66A>G）和MTHFR（677C>T）變異可導致酶活性降低，導致Hcy代謝受損，Hcy水平升高，從而增加血栓風險。亞洲人群中遺傳性易栓癥風險基因型的頻率及檢測項目遺傳性易栓癥因素基因指標亞洲人風險基因型頻率（將序排列）檢測項目名稱（便于下醫(yī)囑）1、凝血因子異常F11（c.1481-188C>T）51.76%T（CT+TT）血栓風險（凝血因子F11異常風險）及藥物干預F11（c.56-282T>C）91.86%C（CT+CC）FGG（c.10034C>T）75.58%T（CT+TT）血栓風險（凝血因子F1異常風險）及藥物干預2、纖溶蛋白缺陷PAI-1（4G/5G）75.44%4G（4G4G+4G5G）血栓風險（纖溶蛋白缺陷風險）及藥物干預3、代謝缺陷MTRR（c.66A>G）4.55%GG血栓風險（高同型半胱氨酸血癥風險）及藥物干預MTHFR（c.677C>T）60.47%T（CT+TT）4、抗凝蛋白缺陷PROC（c.565C>T）3.34%T（CT+TT）血栓風險（抗凝蛋白缺陷風險）及藥物干預PROC（c.574_576del）4.57%del（dup/del+del/del）THBD（c.-151G>T）1.82%T（GT+TT）可考慮根據(jù)風險基因型的頻率高低選擇性的檢測全部項目或部分項目；或分階段檢測。目錄遺傳性易栓癥及病因遺傳性易栓癥的篩查與實驗室診斷的局限性解決方案：預防遺傳性易栓癥建議從“源頭（遺傳物質(zhì)）”篩查血栓風險（凝血因子異常風險）及藥物干預血栓風險（纖溶蛋白缺陷風險）及藥物干預血栓風險（高同型半胱氨酸血癥風險）及藥物干預血栓風險（抗凝蛋白缺陷風險）及藥物干預凝血因子水平升高是遺傳性易栓癥因素之一

易栓癥(Thrombophilia)是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險因素而具有高血栓栓塞傾向。易栓癥的血栓栓塞類型主要為靜脈血栓栓塞癥(VTE)。易栓癥一般分為遺傳性和獲得性兩類，其中：遺傳性易栓癥因素：1．抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥等。2．凝血因子異常（水平升高）：活化蛋白C抵抗癥(FVLeiden突變等)、凝血酶原（FII）G20210A突變、異常纖維蛋白原血癥（FGG/FI）、FⅧ、FⅨ、FⅪ活性水平升高等3．纖溶蛋白缺陷：纖溶酶原活化抑制物1(PAI—1)增多、異常纖溶酶原血癥、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)缺陷癥等。4．代謝缺陷：高同型半胱氨酸血癥(MTHFR突變)等。獲得性易栓癥因素：手術或創(chuàng)傷、長期制動、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療、腫瘤治療、獲得性抗凝蛋白缺陷等。中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組.易栓癥診斷中國專家共識(2012年版)[J].中華血液學雜志,2012,33(11):982-982.中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組《易栓癥診斷中國專家共識(2012版）》血漿FXI（即凝血因子F11）與纖維蛋白原（即凝血因子F1）水平升高是血栓性疾病的危險因子。止血與血栓機制PAI-1（纖溶酶原激活物抑制物-1）纖溶系統(tǒng)t-PAu-PA（組織型纖溶酶原激活物\尿激酶型纖溶酶原激活物）纖溶酶原纖溶酶抗凝系統(tǒng)缺陷纖溶能力降低凝血因子水平升高凝血與抗凝機制失衡，血液高凝狀態(tài)血栓形成1010a（5a）2(凝血酶原)2a(凝血酶)Fibrinogen（纖維蛋白原即因子1）clot(凝塊)Thrombosis/

hemostasis13a11a9a（8a）PC~PS組織因子（凝血因子3）[組織損傷或異常時才表達]7III-7a血液凝固是由凝血因子按一定順序相應激活而生成的凝血酶最終使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白的過程。Ca2+Xa+Ca2+研究顯示，血漿F11與Fg水平升高是血栓性疾病的危險因子

凝血因子F11是一種絲氨酸蛋白酶，在凝血級聯(lián)反應過程中發(fā)揮重要作用，是維持內(nèi)源性途徑和凝血級聯(lián)反應的放大過程所不可缺少的。目前已有大量的研究證實高水平凝血因子F11與靜脈血栓形成、腦血管事件和冠狀動脈疾病相關，原因在于血漿凝血因子F11水平升高，活性增加，促進凝血過程。

纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)g)即凝血因子F1，是凝血系統(tǒng)的核心蛋白質(zhì)，它在凝血過程的最后階段被凝血酶轉(zhuǎn)化成纖維蛋白單體，最終形成不溶性纖維蛋白凝塊而發(fā)揮血液凝固作用。眾多前瞻性研究和病例對照研究都表明：血漿Fg濃度升高是心血管疾病和血栓性疾病的危險因子。Fg的3條多肽鏈分別被纖維蛋白原α(FGA)、纖維蛋白原β(FGB)和纖維蛋白原γ(FGG)3種獨立基因所編碼。

易栓癥診斷專家共識（2012年版）指出凝血因子水平升高是遺傳性易栓癥的原因之一。中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組.易栓癥診斷中國專家共識(2012年版)[J].中華血液學雜志,2012,33(11):982-982.F11兩個SNP與F11活性升高相關2016《OrthopaedicSurgery》（《骨科》）的一項病例對照研究。試驗對象：110位骨折后發(fā)生深靜脈血栓患者（病例組），40位骨折后未發(fā)生血栓的患者（對照組），40位健康人（正常組）；試驗目的：評估rs2289252C>T和rs2036914T>C基因多態(tài)性與骨折后接受常規(guī)抗栓治療患者凝血因子XI活性的關系。監(jiān)測指標：FXI凝血活性。結(jié)果1：F11rs2289252C>T和rs2036914T>C單核苷酸多態(tài)性與凝血因子活性水平升高顯著相關，且當二者同時突變時，F(xiàn)11活性水平升高的程度更大。SongN,TianAX,ZhangJM,etal.F11rs2289252Tandrs2036914CPolymorphismsIncreasetheActivityofFactorXIinPost-traumaPatientswithFracturesDespiteThromboprophylaxis[J].OrthopaedicSurgery,2016,8(3):377-382.結(jié)論：F11rs2289252C>T和rs2036914T>C突變增加凝血因子F11活性，而凝血因子F11活性升高是骨折病人發(fā)生深靜脈血栓（DVT)的風險預測因子。F11rs2289252C>T和rs2036914T>C單核苷酸多態(tài)性通過影響凝血因子活性水平進而影響骨折病人發(fā)生靜脈血栓的風險。結(jié)果2：在DVT組，rs2289252TT型患者，F(xiàn)11活性水平是CC型者的1.32倍（P<0.0001）；

rs2036914CC型患者，F(xiàn)11活性水平是TT型者的1.35倍（P<0.0001）。F11活性水平SongN,TianAX,ZhangJM,etal.F11rs2289252Tandrs2036914CPolymorphismsIncreasetheActivityofFactorXIinPost-traumaPatientswithFracturesDespiteThromboprophylaxis[J].OrthopaedicSurgery,2016,8(3):377-382.F11兩個SNP與F11活性升高相關FGG10034C>T多態(tài)性影響纖維蛋白原水平2007年發(fā)表在《血栓研究》的一項病例對照研究。病例組：358位被診斷為深靜脈血栓的奧地利患者。對照組：包括從同一科室中年齡、性別分布相似且沒有血栓史、動脈疾病（冠心病、外周動脈閉塞等）的354位健康人，作為室內(nèi)對照，和429名當?shù)亟】底栽刚?，作為以人群為基礎的對照組。Gr??NbacherG,WegerW,Marx-NeuholdE,etal.Thefibrinogengamma(FGG)10034C>Tpolymorphismisassociatedwithvenousthrombosis[J].ThrombosisResearch,2007,121(1):33-36.研究顯示：1、突變純合子TT基因型發(fā)生DVT風險是CC的1.84（P=0.013）；在多變量分析中，加入年齡、性別、V萊頓因子、凝血酶原20210A參數(shù)后，

TT基因型發(fā)生DVT的OR值為2.01(p=0.006)。2、在顯性模型中，每一個T等位基因，發(fā)生DVT的OR值為1.33（p=0.006）；在多變量分析中，這種關系仍然是相似的(OR=1.35；p=0.005)。3、圖1對比了FGG多態(tài)性的原始報告數(shù)據(jù)和本研究的數(shù)據(jù)。兩項研究中FGG多態(tài)性與DVT的關系相似。結(jié)論：證實了FGG10034C>T多態(tài)性與DVT風險相關.凝血因子水平升高風險及藥物干預基因基因型風險提示及防治建議F11（rs2289252）CC凝血因子F11水平升高的遺傳風險較低。CT凝血因子F11水平升高的遺傳風險增加。由于凝血因子F11水平升高通過激活凝血因子F9、F5進而激活因子F10，因此可考慮使用凝血因子F10抑制劑（利伐沙班、磺達肝葵鈉）進行藥物預防。TTF11（rs2036914）TT凝血因子F11水平升高的遺傳風險較低。CT凝血因子F11水平升高的遺傳風險增加。由于凝血因子F11水平升高通過激活凝血因子F9、F5進而激活因子F10，因此可考慮使用凝血因子F10抑制劑（利伐沙班、磺達肝葵鈉）進行藥物預防。CCFGG（10034C>T）CC凝血因子F1（纖維蛋白原）水平升高的遺傳風險較低。CT凝血因子F1（纖維蛋白原）水平升高的遺傳風險增加。由于FGG是纖維蛋白原的重要成分，纖維蛋白原被凝血酶激活后完成凝血全過程（形成了真正的血栓栓子），因此可考慮使用直接凝血酶抑制劑（達比加群酯、阿加曲班）進行預防。TT適用對象：血栓高危因素（如有血栓家族史、手術或創(chuàng)傷、長期制動、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期等）人群；血栓性疾病患者、尤其是發(fā)病年齡較輕(尤其是<50歲時發(fā)病)、復發(fā)性靜脈血栓、少見部位血栓、特發(fā)性靜脈血栓栓塞癥、特發(fā)性靜脈血栓栓塞癥合并動脈血栓、女性口服避孕藥或絕經(jīng)后接受雌激素替代治療的靜脈血栓栓塞癥、復發(fā)性不良妊娠、不明原因高凝狀態(tài)等，進行原因分析，進而采取針對性防治措施。目錄遺傳性易栓癥及病因遺傳性易栓癥的篩查與實驗室診斷的局限性解決方案：預防遺傳性易栓癥建議從“源頭（遺傳物質(zhì)）”篩查血栓風險（凝血因子異常風險）及藥物干預血栓風險（纖溶蛋白缺陷風險）及藥物干預血栓風險（高同型半胱氨酸血癥風險）及藥物干預血栓風險（抗凝蛋白缺陷風險）及藥物干預纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1)是組織型纖溶酶原激活物（t-PA）的快速抑制物。t-PA與PAI-1間的動態(tài)平衡對維持血漿纖溶系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)起決定性作用，PAI-1活性或水平過高是血栓形成的主要原因之一。大量研究表明：PAI-14G/4G基因型攜帶者纖溶酶原激活物抑制物-1表達增高。研究顯示，PAI-1（4G/5G）多態(tài)性是靜脈血栓發(fā)病的重要預測因子。PAI-1與血栓形成PAI-1（纖溶酶原激活物抑制物-1）纖溶系統(tǒng)t-PAu-PA（組織型纖溶酶原激活物\尿激酶型纖溶酶原激活物）纖溶酶原纖溶酶Fibrinogen（纖維蛋白原）clot(凝塊)Thrombosis/

hemostasis13a（血栓和止血）血栓形成PAI-1（4G/5G）基因多態(tài)性與PAI-1血漿水平顯著相關研究納入190名深靜脈血栓（DVT）患者和93名健康人群研究4G/5G多態(tài)性與PAI-1血漿水平的關系以及病例組與對照組PAI-1血漿水平的差異。SeguíR,EstellésA,MiraY,etal.PAI-1promoter4G/5Ggenotypeasanadditionalriskfactorforvenousthrombosisinsubjectswithgeneticthrombophilicdefects[J].BritishJournalofHaematology,2010,111(1):122-128.PAI-1抗原水平PAI-1活性水平結(jié)論：1.DVT患者中PAI-1血漿水平：4G/4G>4G/5G>5G/5G；2.DVT病例組PAI-1血漿水平顯著高于對照組。PAl-14G/5G多態(tài)性可能是靜脈血栓風險的潛在生物標志物2020年發(fā)表在《Vasa》的薈萃分析。研究共納入27項研究，其中亞洲研究7項，共包括3135例患者和5346例對照組的實驗對象數(shù)據(jù)。目的是分析PAI-1的4G/5G多態(tài)性與靜脈血栓風險的相關性，同時進行了亞洲人和高加索人的亞組分析，觀察是否有種族差異。QiangZhang

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YunRuiJin

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XueMeiLi

,etal.Plasminogenactivatorinhibitor-1(PAI-1)4G/5Gpromoterpolymorphismsandriskofvenousthromboembolism-ameta-analysisandsystematicreview[J].Vasa.2020Mar;49(2):141-146.

doi:10.1024/0301-1526/a000839.

Epub2020Jan10.研結(jié)果顯示：4G4G+5G4Gvs.5G5G，OR值為1.38，P=0.0195G4Gvs.5G5G，OR值為1.27，P=0.0494G4Gvs.5G5G，OR值為1.59，P=0.003整體顯示4G等位基因攜帶者靜脈血栓風險顯著增加，且風險呈現(xiàn)4G4G>4G5G>5G5GPAl-14G/5G多態(tài)性可能是靜脈血栓風險的潛在生物標志物結(jié)論：PAl-14G/5G多態(tài)性與亞洲人群的靜脈血栓風險增加顯著相關，可能是靜脈血栓風險的潛在生物標志物。但本研究未發(fā)現(xiàn)其高加索人群中PAl-14G/5G多態(tài)性與靜脈血栓風險的相關性。研究結(jié)果顯示：PAI-14G/5G多態(tài)性與亞洲人靜脈血栓風險增加顯著相關，與高加索人靜脈血栓風險無顯著相關性。QiangZhang

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YunRuiJin

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XueMeiLi

,etal.Plasminogenactivatorinhibitor-1(PAI-1)4G/5Gpromoterpolymorphismsandriskofvenousthromboembolism-ameta-analysisandsystematicreview[J].Vasa.2020Mar;49(2):141-146.

doi:10.1024/0301-1526/a000839.

Epub2020Jan10.血栓風險（纖溶蛋白缺陷風險）及藥物干預適用人群：具有血栓危險因素的人群。危險因素包括：有血栓家族史、需接受手術、創(chuàng)傷、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療等血栓危險因素或伴有腫瘤性疾病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、腎病綜合征、充血性心力衰竭、嚴重呼吸疾病、炎性腸病等?；蚧蛐惋L險提示及防治建議PAI-1

（4G/5G）4G/4G靜脈血栓的遺傳風險顯著增加，由于該風險與纖溶酶原激活因子抑制物-1（PAI-1）水平和活性增加，進一步引起的纖溶能力降低（促進血栓的形成和發(fā)展）有關，因此可考慮定期監(jiān)測PAI-1抗原水平和PAI-1活性指標，若見異?；蚓哂醒ㄎｋU因素，在接受超過1小時的手術前可考慮使用小劑量肝素（普通肝素、低分子肝素）、維生素K拮抗劑（華法林）等進行藥物預防；對于明確診斷的靜脈血栓患者，可考慮纖溶酶類藥物治療。4G/5G靜脈血栓的遺傳風險增加，由于該風險與纖溶酶原激活因子抑制物-1（PAI-1）水平和活性增加，進一步引起的纖溶能力降低（促進血栓的形成和發(fā)展）有關，因此可考慮定期監(jiān)測PAI-1抗原水平和PAI-1活性指標，若見異常或具有血栓危險因素，在接受超過1小時的手術前可考慮使用小劑量肝素（普通肝素、低分子肝素）、維生素K拮抗劑（華法林）等進行藥物預防；對于明確診斷的靜脈血栓患者，可考慮纖溶酶類藥物治療。5G/5G靜脈血栓的遺傳風險較低，但若同時具有血栓危險因素，仍應高度警惕靜脈血栓的發(fā)生。馬曉春.ICU病人深靜脈血栓形成預防指南[J].中國實用外科雜志,2009(10):793-797.目錄遺傳性易栓癥及病因遺傳性易栓癥的篩查與實驗室診斷的局限性解決方案：預防遺傳性易栓癥建議從“源頭（遺傳物質(zhì)）”篩查血栓風險（凝血因子異常風險）及藥物干預血栓風險（纖溶蛋白缺陷風險）及藥物干預血栓風險（高同型半胱氨酸血癥風險）及藥物干預血栓風險（抗凝蛋白缺陷風險）及藥物干預高同型半胱氨酸血癥是遺傳性易栓癥因素之一

易栓癥(Thrombophilia)是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險因素而具有高血栓栓塞傾向。易栓癥的血栓栓塞類型主要為靜脈血栓栓塞癥(VTE)。易栓癥一般分為遺傳性和獲得性兩類，其中：遺傳性易栓癥因素：1．抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥等。2．凝血因子異常（水平升高）：活化蛋白C抵抗癥(FVLeiden突變等)、凝血酶原（FII）G20210A突變、異常纖維蛋白原血癥（FGG/FI）、FⅧ、FⅨ、FⅪ活性水平升高等3．纖溶蛋白缺陷：纖溶酶原活化抑制物1(PAI—1)增多、異常纖溶酶原血癥、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)缺陷癥等。4．代謝缺陷：高同型半胱氨酸血癥(MTHFR突變)等。獲得性易栓癥因素：手術或創(chuàng)傷、長期制動、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療、腫瘤治療、獲得性抗凝蛋白缺陷等。中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組.易栓癥診斷中國專家共識(2012年版)[J].中華血液學雜志,2012,33(11):982-982.中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組《易栓癥診斷中國專家共識(2012版）》高同型半胱氨酸血癥是遺傳性易栓癥因素之一。研究顯示，同型半胱氨酸水平升高是血栓形成的危險因素多項研究表明，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemiaHHCY)是靜脈血栓形成的獨立危險因素之一。一項納入45名下肢靜脈血栓患者與41名健康者的對照試驗發(fā)現(xiàn)與健康者相比，下肢靜脈血栓患者血清同型半胱氨酸水平明顯升高，研究指出高同型半胱氨酸水平是下肢靜脈血栓形成的因素之一[1]。[1]王衛(wèi)明.同型半胱氨酸與下肢靜脈血栓形成的相關性研究[J].標記免疫分析與臨床,2011,18(3):151-152.[2]王水英,熊輝霞.血栓栓塞與同型半胱氨酸的研究進展[J].醫(yī)藥前沿,2016,6(22):17-17.兩組同型半胱氨酸水平：下肢靜脈血栓組為19.25±37.7umol/L，

健康對照組為8.84±4.8umol/L。下肢靜脈血栓組患者同型半胱氨酸水平顯著高于對照組。高同型半胱氨酸致血栓形成的機制[2]：1.血管內(nèi)皮損傷：直接或間接導致血管內(nèi)皮細胞損傷；2.平滑肌細胞增殖，導致管壁增厚，使組織趨于纖維化及變硬，進而引起血栓形成；3.增加血小板活性，促進血小板聚集；4.炎癥反應，靜脈血栓的起因為炎性過程，引起血管內(nèi)皮損傷，從而激活凝血纖溶途徑及誘導血小板活性，促進血栓形成；5.凝血功能增強。MTHFR與MTRR基因多態(tài)性影響同型半胱氨酸水平亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、甲硫氨酸合成酶還原酶（MTRR）是同型半胱氨酸代謝過程關鍵酶。MTHFR（677C>T）基因多態(tài)性與高HCY血癥風險相關試驗對象：中國人，220例下肢靜脈血栓患者（病例組）與240例同期對照者（對照組）；試驗目的：探討血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平及5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態(tài)性與下肢深靜脈血栓形成的關系。研究結(jié)果：CT、TT基因型與CC基因型相比血漿Hcy水平均明顯升高（P<0.05）。鄭永紅,陳群,朱德曉,等.血漿同型半胱胺酸水平和5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與原發(fā)性下肢深靜脈血栓形成的相關性研究[J].中國循環(huán)雜志,2014,29(3):209-212.MTHFR（677C>T）基因多態(tài)性與血漿高Hcy水平升高顯著相關（組內(nèi)比較）。高HCY血癥是下肢深靜脈血栓形成的危險因素（病例對照比較）。注：高同型半胱氨酸血癥（即高HCY血癥）：血漿HCY水平≥10μmol/L。研究顯示：MTRR（66A>G）基因多態(tài)性影響血漿HCY水平MTRR為GG基因型者，與AA型者相比，甲硫氨酸合成酶還原酶活性顯著降低，同型半胱氨酸代謝受限，血中同型半胱氨酸水平可能較高。一項納入163名深靜脈血栓的患者（病例組）與163名無靜脈血栓史的人（對照組）（印度人）研究顯示：MTRR（66A>G）GG基因型者體內(nèi)同型半胱氨酸水平升高，進而導致血栓風險增加。NaushadS,Jain-JamalMC,Rama-DeviA.Relationshipbetweenmethioninesynthase,methioninesynthasereductasegeneticpolymorphismsanddeepveinthrombosisamongSouthIndians[J].ClinicalChemistry&LaboratoryMedicine,2008,46(1):73-79.病例組與對照組不同基因型患者同型半胱氨酸水平研究結(jié)果：1.GG基因型在病例組的比例為73.0%，在對照組的比例為49.7%，OR=2.74，P<0.0001。2.病例組同型半胱氨酸水平高于對照組，GG基因型者高于AG與AA基因型者。研究結(jié)論：GG基因型發(fā)生靜脈血栓的風險是AA與AG基因型的2.74倍，原因在于GG基因型者體內(nèi)同型半胱氨酸水平升高，進而導致血栓風險增加。高同型半胱氨酸血癥風險及藥物干預基因基因型參考建議MTRRAA高同型半胱氨酸血癥的遺傳風險較低，血栓風險較低，但不能排除由于胱硫醚β-合成酶缺陷導致的高同型半胱氨酸血癥風險，因此若存在高鈉鹽攝入、超重和肥胖、長期或過量飲酒、過度吸煙、血脂異常、血糖異常等因素，仍應警惕高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生。AGGG高同型半胱氨酸血癥的遺傳風險增加，血栓風險增加，由于該風險與葉酸代謝障礙導致的同型半胱氨酸水平升高有關，因此可考慮定期監(jiān)測同型半胱氨酸水平，若見異常，考慮補充5-甲基四氫葉酸（按照說明書推薦劑量補充）或補充葉酸（0.8~5mg/d，具體劑量應根據(jù)監(jiān)測的Hcy水平調(diào)整）進行預防，同時補充維生素B6和B12。MTHFRCC高同型半胱氨酸血癥的遺傳風險較低，血栓風險較低，但不能排除由于胱硫醚β-合成酶缺陷導致的高同型半胱氨酸血癥風險，因此若存在高鈉鹽攝入、超重和肥胖、長期或過量飲酒、過度吸煙、血脂異常、血糖異常等因素，仍應警惕高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生。CT高同型半胱氨酸血癥的遺傳風險增加，血栓風險增加，由于該風險與葉酸代謝障礙導致的同型半胱氨酸水平升高有關，因此可考慮定期監(jiān)測同型半胱氨酸水平，若見異常，考慮補充5-甲基四氫葉酸（按照說明書推薦劑量補充）或補充葉酸（0.8~5mg/d，具體劑量應根據(jù)監(jiān)測的Hcy水平調(diào)整）進行預防，同時補充維生素B6和B12。TT適用對象：具有高HCY血癥危險因素（如高鈉鹽攝入、超重和肥胖、長期或過量飲酒、過度吸煙、血脂、血糖異常等）的人群；血栓高危因素人群；血栓性疾病患者、尤其是發(fā)病年齡較輕(尤其是<50歲時發(fā)病)、復發(fā)性靜脈血栓、少見部位血栓、特發(fā)性靜脈血栓栓塞癥、特發(fā)性靜脈血栓栓塞癥合并動脈血栓、女性口服避孕藥或絕經(jīng)后接受雌激素替代治療的靜脈血栓栓塞癥、復發(fā)性不良妊娠、不明原因高凝狀態(tài)等，進行原因分析，進而采取針對性防治措施。目錄遺傳性易栓癥及病因遺傳性易栓癥的篩查與實驗室診斷的局限性解決方案：預防遺傳性易栓癥建議從“源頭（遺傳物質(zhì)）”篩查血栓風險（凝血因子異常風險）及藥物干預血栓風險（纖溶蛋白缺陷風險）及藥物干預血栓風險（高同型半胱氨酸血癥風險）及藥物干預血栓風險（抗凝蛋白缺陷風險）及藥物干預抗凝蛋白缺陷是遺傳性易栓癥因素之一

易栓癥(Thrombophilia)是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險因素而具有高血栓栓塞傾向。易栓癥的血栓栓塞類型主要為靜脈血栓栓塞癥(VTE)。易栓癥一般分為遺傳性和獲得性兩類，其中：遺傳性易栓癥因素：1．抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥等。2．凝血因子異常（水平升高）：活化蛋白C抵抗癥(FVLeiden突變等)、凝血酶原（FII）G20210A突變、異常纖維蛋白原血癥（FGG/FI）、FⅧ、FⅨ、FⅪ活性水平升高等3．纖溶蛋白缺陷：纖溶酶原活化抑制物1(PAI—1)增多、異常纖溶酶原血癥、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)缺陷癥等。4．代謝缺陷：高同型半胱氨酸血癥(MTHFR突變)等。獲得性易栓癥因素：手術或創(chuàng)傷、長期制動、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療、腫瘤治療、獲得性抗凝蛋白缺陷等。中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組.易栓癥診斷中國專家共識(2012年版)[J].中華血液學雜志,2012,33(11):982-982.中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組《易栓癥診斷中國專家共識(2012版）》抗凝蛋白缺陷是遺傳性易栓癥的遺傳性因素之一。止血與血栓機制PAI-1（纖溶酶原激活物抑制物-1）纖溶系統(tǒng)t-PAu-PA（組織型纖溶酶原激活物\尿激酶型纖溶酶原激活物）纖溶酶原纖溶酶抗凝系統(tǒng)缺陷纖溶能力降低凝血因子水平升高凝血與抗凝機制失衡，血液高凝狀態(tài)血栓形成1010a（5a）2(凝血酶原)2a(凝血酶)Fibrinogen（纖維蛋白原即因子1）clot(凝塊)Thrombosis/

hemostasis13a11a9a（8a）PC~PS組織因子（凝血因子3）[組織損傷或異常時才表達]7III-7a血液凝固是由凝血因子按一定順序相應激活而生成的凝血酶最終使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白的過程。Ca2+Xa+Ca2+抗凝蛋白（PC）缺陷與血栓形成PC缺陷分為兩種類型：I型缺陷指PC含量降低，導致PC缺陷；II型缺陷指PC含量幾乎不變，而是PC質(zhì)的改變，而導致的PC缺陷?？鼓鞍祝≒C）缺陷與血栓形成：蛋白C(PC)功能缺陷，使PC抗凝活性顯著降低，PC抗凝系統(tǒng)對凝血因子（主要是活化因子V和活化因子VIII）滅活減少，凝血與抗凝機制失衡，凝血亢進，最終導致發(fā)生血栓的風險增加。研究顯示，PROC（565C>T）突變導致II型PC缺陷研究對象：病例對照試驗，其中病例組1003位中國靜脈血栓患者VS對照組1031位沒有靜脈血栓發(fā)作史和家族史的中國人。觀察指標：蛋白C（即PC）抗原水平、PC抗凝活性。LiangT,GuoT,YangR,etal.GeneticBackgroundAnalysisofProteinCDeficiencyDemonstratesaRecurrentMutationAssociatedwithVenousThrombosisinChinesePopulation[J].PlosOne,2012,7(4):e35773.血漿PC水平研究結(jié)果2：PROC（565C>T）基因多態(tài)性與靜脈血栓風險相關，CT基因型者，發(fā)生靜脈血栓的風險顯著增加（OR=7.34，P=3.88×10-8）。CT型者PC活性CC型者PC活性CT型者PC含量CC型者PC含量CT基因型PC活性（40.4-62.3U/dl）顯著降低，而PC含量（68.7-83.0U/dl）處于相對正常水平。屬于II型PC缺陷。研究結(jié)果1：未發(fā)現(xiàn)突變純合型者。CT型與野生型相比，血漿PC抗原水平（即PC含量）處于相對正常水平，但是活性卻顯著降低。在病例組突變雜合子即CT型比例為5.88%，而在對照組中CT型比例僅為0.87%。結(jié)論：PROC（565C>T）突變導致II型PC缺陷，突變者發(fā)生靜脈血栓風險是野生型的7.34倍。研究顯示，PROC（574_576delAAG）突變導致II型PC缺陷LTangL,LuX,YuJM,etal.PROCc.574_576delpolymorphism:acommongeneticriskfactorforvenousthrombosisintheChinesepopulation[J].JournalofThrombosis&Haemostasis,2012,10(10):2019-2026..結(jié)果顯示：突變基因攜帶者，PC水解活性為95.0±11.0U/dl，與野生型（99.5±13.4U/dl）相比，差異很小，但是抗凝活性卻顯著降低（突變攜帶者vs野生型=72.7±9.1U/dlvs101.3±11.9U/dl。即dup/del或del/del基因型者，與野生型dup/dup者相比，PC抗凝活性降低。同時，該研究數(shù)據(jù)顯示，dup/del與del/del基因型者，發(fā)生靜脈血栓的風險顯著增加（OR=2.71），即突變型者發(fā)生靜脈血栓風險是野生