癌癥誘導(dǎo)骨疼痛機制研究進展

癌癥誘導(dǎo)骨疼痛機制研究進展

隨著癌癥診斷和治療技術(shù)的進步，癌癥患者的生存時間顯著延長。如何提高患者的生活質(zhì)量已成為一個日益突出的問題。有75%~95%的晚期癌和轉(zhuǎn)移癌患者都有癌癥疼痛,嚴重影響癌癥患者的生活質(zhì)量。由于受現(xiàn)有治療措施的局限,很大部分患者的癌癥痛尚未得到有效控制。骨癌痛是癌癥痛的典型代表,也是腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時最常見的癥狀之一。臨床上主要表現(xiàn)為:持續(xù)的進行性的背景痛(ongoingpain)、突破痛(beakthroughpain)和痛覺異常(allodynia)。本文就近年來骨癌痛的基礎(chǔ)研究及相關(guān)藥物治療等方面的研究進展進行綜述。1骨腫瘤的基礎(chǔ)研究1.1破壞動物的骨髓細胞1999年Schwei等首次報道了小鼠股骨癌癥痛模型,2002年英國學(xué)者Medhurst等建立了大鼠脛骨癌癥痛模型,即局部轉(zhuǎn)移性骨癌痛模型。局部骨轉(zhuǎn)移模型是將腫瘤細胞直接接種到動物骨髓腔內(nèi)(如股骨、脛骨、跟骨、肱骨等)。種植癌細胞后12~14d動物出現(xiàn)痛覺過敏(hyperalgesia)和痛覺異常(allodynia),應(yīng)用嗎啡可逆轉(zhuǎn)這些疼痛行為。放射學(xué)和組織學(xué)檢查可見局部腫瘤生長,但未見腫瘤向其他部位擴散。目前已經(jīng)有多種腫瘤細胞系被用于建立動物模型,包括乳腺癌細胞、前列腺癌細胞、纖維肉瘤細胞和黑素瘤細胞等。大鼠模型較小鼠模型手術(shù)操作簡便,測痛方法成熟,對骨癌痛的研究具有更重要的意義。這些局部骨轉(zhuǎn)移模型能較好的模擬骨癌痛患者的臨床表現(xiàn),在此基礎(chǔ)上癌癥痛機制與治療的研究取得了顯著進步。1.2骨癌痛形成的起始因素腫瘤組織壓迫并侵蝕鄰近的感覺神經(jīng),腫瘤細胞及相關(guān)免疫細胞釋放一系列炎癥因子致敏外周傷害性感受器,腫瘤導(dǎo)致的骨質(zhì)破壞和局部缺血、缺氧的微環(huán)境是骨癌痛形成的起始因素,在這些因素的持續(xù)刺激下中樞神經(jīng)系統(tǒng)也被致敏,并對骨癌痛的維持起重要作用。1.2.1內(nèi)鏡神經(jīng)纖維(1)腫瘤本身的直接作用包括局部壓力增大,壓迫臨近組織結(jié)構(gòu)如支配骨和骨膜的感覺神經(jīng),并侵蝕破壞感覺神經(jīng)末梢。支配骨膜的感覺神經(jīng)是含降鈣素基因相關(guān)肽(calcitoningene-relatedpeptide,CGRP)的神經(jīng)纖維。CGRP感覺神經(jīng)元形成一個C類纖維亞群,該亞群參與傷害性疼痛傳導(dǎo),并與突破痛的發(fā)生有關(guān)。(2)腫瘤細胞和相關(guān)的免疫細胞,包括巨噬細胞、中性粒細胞和T細胞,能釋放一系列的炎癥因子,如前列腺素、內(nèi)皮素、白細胞介素-1、白細胞介素-6、緩激肽、腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforminggrowthfactorbeta,TGF-β)等,通過致敏外周傷害性感受器或直接激活初級傳入神經(jīng)元上的特異受體而發(fā)揮作用,導(dǎo)致骨癌痛的產(chǎn)生和維持。腫瘤直接壓迫或缺血導(dǎo)致的多種類型的神經(jīng)病理損傷,腫瘤細胞和相關(guān)的免疫細胞釋放的一系列炎癥因子,及繼發(fā)的外周神經(jīng)敏化都可能參與了骨癌痛慢性疼痛綜合征的形成。1.2.2rask信號途徑系統(tǒng)(1)骨組織局部微環(huán)境的變化如缺氧、酸性pH和過高的細胞外鈣離子濃度等,均可影響腫瘤生長和骨癌痛發(fā)生。(2)骨組織的破壞程度特別是進行性的溶骨活動與突破痛的嚴重程度和發(fā)作頻率有關(guān)。骨癌痛中成骨細胞和破骨細胞的平衡被打破,激活的破骨細胞可分泌酸和溶解酶降解骨基質(zhì)導(dǎo)致骨吸收引起疼痛。RANK(receptoractivatorofNF-κB)信號途徑在此過程中起關(guān)鍵作用。RANK配體(receptoractivatorofNF-κBligand,RANK-L)、成骨細胞表達產(chǎn)物和集落刺激因子-1(colonystimulatingfactor-1,CSF-1)等聯(lián)合激活了破骨細胞。(3)骨保護素(osteoprotegerin,OPG)是TNF(tumornecrosisfactor)家族中的成員,它通過封閉RANK-L,阻止破骨細胞活化從而減少骨組織的破壞。而在骨癌痛中,成骨細胞發(fā)生炎性反應(yīng),分泌一系列的細胞因子增加破骨細胞活性并導(dǎo)致RANK-L的增加和OPG的相對不足。1.2.3骨癌痛和髓回復(fù)突變對-神經(jīng)元c-fos蛋白表達的影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化參與了慢性疼痛狀態(tài)的維持,與神經(jīng)病理性痛和炎性痛相比,骨癌痛的中樞改變在神經(jīng)化學(xué)和功能性的反應(yīng)方面均有所不同。(1)骨癌痛動物模型的內(nèi)源性阿片系統(tǒng)發(fā)生變化,如背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)特定初級傳入感覺神經(jīng)元亞群的mu阿片受體下調(diào),主要是含CGRP或TRPV1(transientreceptorpotentialcationchannelV1)的神經(jīng)元。鞘內(nèi)應(yīng)用嗎啡的鎮(zhèn)痛作用減弱可能與mu阿片受體表達下降有關(guān)。這種變化在對照組動物和炎性痛動物模型中均未發(fā)現(xiàn)。治療骨癌痛中的嗎啡用量遠高于炎性痛,這也表明兩者的機制可能是不同的。(2)骨癌痛動物模型中非傷害性刺激可以引起脊髓板層Ⅰ神經(jīng)元的P物質(zhì)受體(substancePreceptor,SPR)內(nèi)化和c-Fos蛋白表達增加,表明骨癌痛中初級傳入神經(jīng)元發(fā)生了敏化,這種敏化與骨組織的破壞程度和腫瘤組織的浸潤有關(guān)。并且,接受腫瘤骨組織神經(jīng)傳入的脊髓節(jié)段在沒有神經(jīng)元損傷缺失的情況下發(fā)生星形膠質(zhì)細胞顯著增生肥大,促痛覺過敏肽-強啡肽(dynorphin)表達上調(diào)以及脊髓深部板層的某些神經(jīng)元c-Fos蛋白表達增加。骨癌痛中脊髓發(fā)生顯著而獨特的神經(jīng)化學(xué)改變,這些改變與癌癥導(dǎo)致的骨破壞程度直接相關(guān)。(3)骨癌痛動物模型中脊髓廣動力范圍神經(jīng)元(widedynamicrangeneurons,WDR)發(fā)生敏化,表現(xiàn)為進行性的自發(fā)活動以及對機械刺激和熱刺激的反應(yīng)性增高。在骨癌痛大鼠產(chǎn)生穩(wěn)定的行為學(xué)變化(如對機械刺激和冷刺激的反應(yīng)閾值降低)和骨質(zhì)破壞后,用在體電生理來檢測脊髓背角淺層和深層神經(jīng)元對機械刺激,熱刺激,冷刺激和電刺激的變化,發(fā)現(xiàn)骨癌痛大鼠的脊髓背角淺層神經(jīng)元,即特異性傷害神經(jīng)元(nociceptivespecificneurons,NS)或者廣動力范圍神經(jīng)元(widedynamicrangeneurons,WDR)感受范圍明顯擴大,對機械性刺激、熱刺激和電刺激的反應(yīng)均顯著增加。深層WDR神經(jīng)元的反應(yīng)變化不如淺層背角神經(jīng)元明顯,但對熱刺激和電刺激的反應(yīng)仍顯著增加。同時,淺層的NS神經(jīng)元對廣動力范圍(widedynamicrange)刺激產(chǎn)生反應(yīng)可能通過上行或下行易化途徑導(dǎo)致脊髓的明顯的過度興奮。這種脊髓背角淺層神經(jīng)元的變化在神經(jīng)病理性痛和炎性痛中均未見報道。2對今后研究的建議良好的動物模型使我們對骨癌痛的機制有了更深入的認識。盡管骨癌痛的復(fù)雜機制需要進一步研究,但更重要的是開發(fā)新的有針對性的治療方案以改善骨癌痛患者的生活質(zhì)量。2.1阿片類藥物的反應(yīng)總中量的確定臨床觀察骨癌痛有如下成分:持續(xù)的進行性的背景痛、突破痛和痛覺異常。背景痛通常可用阿片類鎮(zhèn)痛藥控制,而其余兩種則很難控制,原因如下:(1)疼痛的突然發(fā)作與阿片類藥物起效緩慢的矛盾,50%的突破痛都是突然發(fā)作和終止;(2)疼痛發(fā)作的短暫性與阿片類藥鎮(zhèn)痛作用持久的矛盾,50%的突破痛15min內(nèi)會消失;(3)突破痛和痛覺異常對阿片類藥物反應(yīng)性差。因此,用阿片類藥物治療骨癌痛存在很大的局限性。2.2骨腫瘤的現(xiàn)代治療目前的藥物治療方案集中于給予強效的鎮(zhèn)痛藥物,減少腫瘤細胞增殖和降低腫瘤導(dǎo)致的骨質(zhì)破壞等方面。2.2.1藥物在進行背景痛的治療中的應(yīng)用阿片類藥物是骨癌痛鎮(zhèn)痛治療的基礎(chǔ)。對非類固醇類抗炎藥、化療、放療、外科治療和二膦酸鹽類藥物反應(yīng)差的骨癌痛,均可用強效阿片類藥物治療。但阿片類藥物的治療劑量大,長期使用會產(chǎn)生嗜睡、便秘、耐受和成癮等副作用。可以從如下兩個方面優(yōu)化阿片類的鎮(zhèn)痛作用:一是在藥物基因組學(xué)研究的基礎(chǔ)上個體化用藥使鎮(zhèn)痛作用最佳而不良反應(yīng)最小;二是應(yīng)用藥效學(xué)和藥代動力學(xué)表現(xiàn)最佳的阿片類藥物。在進行性背景痛的治療中應(yīng)該注重第一方面,而在突破痛和痛覺異常的治療中應(yīng)更注重第二方面。很顯然,快速起效,快速達到鎮(zhèn)痛峰值并且血漿濃度快速下降的阿片類藥物更適合于治療突破痛和痛覺異常。2.2.2高選擇性cox-2抑制劑在骨癌痛動設(shè)新的環(huán)氧化酶-2(COX-2)特異性抑制劑具有抗腫瘤和抗血管生成作用,在骨癌痛動物模型中,高選擇性COX-2特異性抑制劑短期應(yīng)用可緩解背景痛和突破痛,長期應(yīng)用還可減少腫瘤組織和破骨細胞的破壞作用。因此截止目前多數(shù)臨床醫(yī)師認為非類固醇類抗炎藥仍是治療骨癌痛的重要藥物。2.2.3抑制骨并發(fā)癥二膦酸鹽類藥物最初用于治療惡性腫瘤導(dǎo)致的高鈣血癥,后來研究結(jié)果表明其在降低癌癥相關(guān)的骨并發(fā)癥中也有效。此類藥物可直接抑制破骨細胞活性并升高腫瘤骨局部微環(huán)境的pH值,從而避免酸敏感性離子通道的活化。在鎮(zhèn)痛藥物和放射療法不能有效治療骨癌痛時可考慮應(yīng)用二膦酸鹽類藥物。3開發(fā)中的藥物3.1參用抗痛覺異常和痛覺中國骨癌痛具有痛覺過敏和痛覺異常的成分以及中樞卷揚現(xiàn)象(wind-up)的發(fā)生,而谷氨酸和NMDA受體在其中起重要作用,因此谷氨酸釋放劑和NMDA受體阻斷劑被作為藥物研究對象。目前已用于臨床的藥物如加巴噴丁(gabapentin),其抗痛覺異常和痛覺過敏效應(yīng)機制包括:增加GABA介導(dǎo)通路的抑制性輸入發(fā)揮中樞效應(yīng);阻斷NMDA受體;以及阻斷CNS的鈣離子通道和抑制周圍神經(jīng)的傳導(dǎo);減少興奮性氨基酸(谷氨酸)的釋放。其中,阻斷NMDA受體和阻滯鈣離子通道已經(jīng)得到最有力的證據(jù)支持。在動物實驗中,加巴噴丁也可以逆轉(zhuǎn)骨癌痛相關(guān)的脊髓背角的病理生理變化,并且緩解突破痛。一種更有效的谷氨酸釋放抑制劑普瑞巴林(pregabalin)正在進行臨床研究中,該藥物可望為骨癌痛治療提供一種很有效的鎮(zhèn)痛劑。非特異性的NMDA(N-methyl-D-asparate)受體阻斷劑-氯胺酮具有明顯的鎮(zhèn)痛效應(yīng),NMDA受體亞型阻斷劑也將被開發(fā)用于治療一些難治的病例。3.2opg的作誘導(dǎo)氧化作用OPG屬可溶性TNF受體家族成員,可結(jié)合和封閉RANK-L。成骨細胞是RANK-L最主要的來源,正常情況下RANK-L與CSF-1結(jié)合,刺激了破骨細胞的生成和成熟破骨細胞的活化。OPG通過抑制RANK-L對破骨細胞的激活從而發(fā)揮抑制骨質(zhì)破壞的作用。OPG在小鼠股骨癌癥痛模型中應(yīng)用,可完全阻斷腫瘤引起的骨質(zhì)破壞,去除腫瘤部位的破骨細胞,減輕但不能完全消除疼痛行為和神經(jīng)化學(xué)改變。3.3注射對腫瘤局部的外源性內(nèi)皮素的致痛作用腫瘤源性內(nèi)皮素在癌痛中起著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn),正常大鼠外周注射內(nèi)皮素可以激活初級傳入纖維而產(chǎn)生疼痛,而腫瘤源性內(nèi)皮素可促進注射在腫瘤局部的外源性內(nèi)皮素的致痛作用。內(nèi)皮素受體阻斷劑對腫瘤大鼠具有一定的緩解疼痛作用,其機制可能是阻斷內(nèi)皮素與無髓鞘初級傳入神經(jīng)元上的內(nèi)皮素受體結(jié)合,阻斷內(nèi)皮素直接致敏或激活傷害性感受器參與癌痛的產(chǎn)生。針對內(nèi)皮素系統(tǒng)的藥物如內(nèi)皮素-A受體阻斷劑阿曲生坦(atrasentan),已在進行臨床研究并對癌癥的發(fā)病和進展有治療作用。內(nèi)皮素受體阻斷劑可能為骨癌痛提供新型的治療藥物。3.4在村病人中家兔的活性Alphav-beta3整合素介導(dǎo)細胞基質(zhì)相互作用。Vitaxin是一種人源化的單克隆抗體,可以阻斷人和兔的Alpha-v-beta3整合素的作用,該藥正在進行治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤和前列腺癌的臨床試驗。另外vitaxin可以阻止破骨細胞黏附,減少骨質(zhì)吸收而不影響其多核化。實驗結(jié)果表明,vitaxin對破骨細胞的抑制作用可被已知的能改變alpha-v-beta3