腫瘤科常見分子靶向藥物的臨床應(yīng)用課件

腫瘤科常見分子靶向藥物的臨床應(yīng)用腫瘤科常見分子靶向藥物的臨床應(yīng)用腫瘤科常見分子靶向藥物的臨床應(yīng)用課件

驅(qū)動機制（細胞能否增殖）

監(jiān)控機制(能否“忠實”增殖）驅(qū)動機制監(jiān)控機制腫瘤科常見分子靶向藥物的臨床應(yīng)用課件抗癌藥物的發(fā)展歷程古代我國以砒霜、馬錢子等治療“惡瘡”40年代的芥子氣—烷化類藥物治療腫瘤60年代fluorouuracil類似物的發(fā)現(xiàn)70年代Adramycin的臨床應(yīng)用80年代Cisplatinde的廣泛臨床使用90年代taxel和拓撲異構(gòu)酶Ｉ抑制劑的出現(xiàn)基因藥物研究深入和臨床使用

抗癌藥物的發(fā)展歷程古代我國以砒霜、馬錢子等治療“惡瘡”21世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)的特征：個體化治療

最具代表性的個體化治療是分子靶向治療。靶向治療具有高選擇性，能“穩(wěn)、準(zhǔn)、狠”地打擊腫瘤細胞與分子靶向治療相比，傳統(tǒng)化療可以理解：槍打出頭鳥、陪葬、兩敗俱傷21世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)的特征：個體化治療最大缺陷——缺乏選擇

解決方法——靶向作用分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療最大缺陷——缺乏選擇分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療按分子大小分類小分子靶向藥物大分子靶向藥物按作用機制分類

激酶阻斷靶向治療（TKI）

抗腫瘤新生血管靶向治療

放射免疫靶向治療

凋亡激動靶向治療

……腫瘤分子靶向治療的分類按分子大小分類腫瘤分子靶向治療的分類按靶點多少分類單靶點靶向藥物多靶點靶向藥物按治療模式分類單用靶向藥物聯(lián)合靶向藥物生物化療/生物放療放射免疫靶向治療腫瘤分子靶向治療的分類按靶點多少分類腫瘤分子靶向治療的分類已上市的分子靶向藥物商品名藥品名靶點Glivec（格列衛(wèi)）Imatinib（伊馬替尼）CD117Iressa（易瑞沙）Gefitinib（吉非替尼）EGFRTarceva（特羅凱）Erlotinib（厄洛替尼）EGFRTorisel（馱瑞塞爾）TemsirolimusmTOR抑制劑Celecoxib（西樂葆）Celebrex（塞來考昔）COX2抑制劑Velcade（萬珂）Bortezomib（硼替唑咪）蛋白酶體抑制劑TykerbLapatinib（拉帕替尼）Her-1/2Nexavar（多吉美）Sorafinib（索拉非尼）多激酶抑制劑Sutent（索坦）Sunitinib（舒尼替尼）多激酶抑制劑已上市的分子靶向藥物商品名藥品名靶點Glivec（格列衛(wèi)）商品名藥品名靶點Mabthera（美羅華）Rituximab（利妥昔單抗）

CD20Herceptin（赫賽?。㏕rastuzumab（曲妥珠單抗）Her-2Erbitux（愛必妥）Cetuximab（西妥昔單抗）EGFRAvastin（安維?。〣evacizumab（貝伐單抗）VEGFEndostar（恩度）Afinitor（飛尼妥）Conmana（凱美納）Endostatin依維莫司鹽酸?？颂婺嵫軆?nèi)皮TKI-mTOR-TKIEGFR

已上市的分子靶向藥物商品名藥品名靶點Mabthera（美羅華）Rituximab小分子與大分子靶向藥物的不同點與大分子靶向藥物相比，小分子化合物的優(yōu)勢在于分子量小，可口服給藥，并且易于化學(xué)合成，生產(chǎn)成本比較低廉；缺點在于其半衰期只有幾小時，需每天服用。大分子靶向藥物也有其自身優(yōu)勢，例如對腫瘤的靶向性強、半衰期長等，大分子靶向藥物的半衰期一般達數(shù)天至數(shù)周，一般每1～4周給藥1次。

小分子與大分子靶向藥物的不同點與大分子靶向藥物相比，小分子化格列衛(wèi)?Gleeve（伊馬替尼）

伊馬替尼（imatinib）：一種選擇性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同時還是PDGFR和干細胞因子受體c-kit的強抑制劑。目前，伊馬替尼主要用于治療慢性粒細胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤（GIST）。格列衛(wèi)?Gleeve（伊馬替尼）伊馬替尼（imatinib用法及不良反應(yīng)

基因型可指導(dǎo)Glivec的治療劑量外顯子9突變時，800mg更有效，而外顯子11突變的可為每日400mg用法及不良反應(yīng)基因型可指導(dǎo)Glivec的治療劑量外顯子9用法及不良反應(yīng)

服藥一周后面部、眼眶水腫，間斷給予利尿劑，中藥冬瓜皮煎服來減輕癥狀。長期使用格列衛(wèi)對病人體質(zhì)和免疫能力有一定的影響（常出現(xiàn)支原體和衣原體感染）——配合生物治療用法及不良反應(yīng)服藥一周后面部、眼眶水腫，間斷給予利腫瘤科常見分子靶向藥物的臨床應(yīng)用課件CT掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后CT掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后靶點：EGFR突變優(yōu)勢人群：女性、不吸煙、腺癌、血源性肺轉(zhuǎn)移及BAC藥物：易瑞沙、特羅凱、?？颂婺幔ㄖ袊┳畛Ｒ姷乃幬锵嚓P(guān)不良事件（AE）：皮疹、腹瀉、ALT和（或）AST升高、惡心。

靶向非小細胞肺癌的治療靶點：EGFR突變靶向非小細胞肺癌的治療腫瘤科常見分子靶向藥物的臨床應(yīng)用課件日前，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)克唑替尼（crizotinib）用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期和轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌（NSCLC）克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制劑。靶向非小細胞肺癌的治療警告和注意事項

（1）肺炎：嚴(yán)重，包括致命性，治療-相關(guān)肺炎曾觀察到。有治療-相關(guān)肺炎診斷患者中永遠終止。（2）肝實驗室異常。（3）QT間隔延長。（4）妊娠：當(dāng)給予妊娠婦女時XALKOR可能致胎兒危害。

最常見不良反應(yīng)(≥25%)是視力障礙，惡心，腹瀉，嘔吐，水腫，和便秘。

日前，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)克唑替尼（crizotinib）

索拉非尼（Sorafenib）多吉美多吉美在RAF激酶水平通過作用于RAF/MEK/ERK抑制腫瘤細胞的增殖多吉美通過作用于內(nèi)皮細胞表面受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制相關(guān)的信號級聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤血管生成腫瘤細胞血管內(nèi)皮細胞

索拉非尼（Sorafenib）多吉美主要用于治療晚期腎細胞癌、肝癌、甲狀腺髓樣癌等。

400mgbid索拉非尼（Sorafenib）多吉美主要用于治療晚期腎細胞腹瀉(40%)EGFR抑制劑可通過增加氯分泌引起分泌性腹瀉、藥物直接損傷正常腸黏膜、正常腸道菌群的改變手足皮膚反應(yīng)(37%)VEGFR和PDGFR的抑制影響維持正常功能的血管修復(fù)機制，承重部位，例如手掌和腳跟，易反復(fù)受到亞臨床的損傷。

乏力(27%)高血壓索拉非尼（Sorafenib）多吉美腹瀉(40%)EGFR抑制劑可通過增加氯分泌引起分泌性腹瀉腫瘤科常見分子靶向藥物的臨床應(yīng)用課件Sunitinib舒尼替尼(Sunitinib)是一種小分子TKI,能和VEGFR酪氨酸殘基磷酸化后結(jié)合舒尼替尼對格列衛(wèi)耐藥GIST的治療、轉(zhuǎn)移性腎癌Sunitinib舒尼替尼(Sunitinib)是一種小分子Sunitinib常見副反應(yīng)

疲乏，其他輕度的毒性反應(yīng)是皮疹、皮膚毛發(fā)色素脫失、口腔潰瘍;高血壓22.5%Sunitinib常見副反應(yīng)

疲乏，其他輕度的毒性反應(yīng)是皮疹抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單克隆抗體抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單克隆抗體Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman

教授1971年，提出“腫瘤的生長依賴于新生血管生成”這一觀點，開創(chuàng)了一個新的研究領(lǐng)域。腫瘤的生長有兩個明顯不同的階段，即無血管的緩慢生長階段和有血管的快速增殖階段。大部分實體瘤可長期處于無血管的休眠(dormant)狀態(tài),腫瘤細胞依靠被動擴散獲得營養(yǎng),最大直徑小于2mm。波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授Folkman,J.Tumorangiogenesis:“抗血管生成療法”示意圖“抗血管生成療法”示意圖雞胚血管

生成抑制試驗雞胚血管

生成抑制試驗貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯?。ˋvastin）

針對血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFR-A）亞型的重組人源化單克隆抗體。用于治療：結(jié)直腸癌，與某些化療方案聯(lián)合治療晚期非小細胞肺癌【注意事項】（1）一旦出現(xiàn)胃腸道穿孔應(yīng)永久停用。（2）有影響傷口愈合的潛在危險。（3）治療期間應(yīng)監(jiān)測血壓，出現(xiàn)需要治療的嚴(yán)重高血壓時應(yīng)暫停治療，如果出現(xiàn)難以控制的高血壓、高血壓危象或高血壓腦病時，應(yīng)永久停用。（4）治療前及治療中監(jiān)測尿蛋白，出現(xiàn)4級蛋白尿（腎病綜合征）時應(yīng)停用。（5）出現(xiàn)嚴(yán)重的動脈血栓事件應(yīng)永久停用。（6）不用于已有中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移的患者。（7）曾有使用本品后出血的患者應(yīng)永久停用。（8）發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險增加，用藥時應(yīng)予關(guān)注。（9）妊娠期婦女應(yīng)謹慎使用，哺乳期婦女應(yīng)停止哺乳。貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯?。ˋvas阿瓦斯?。ㄘ惙慰梗┌⑼咚雇?yīng)保存在2-8°的冰箱中，避光保存于原先的紙箱中直到使用。稀釋后的阿瓦斯汀溶液應(yīng)在2-8°環(huán)境中保存，最長可達8小時阿瓦斯汀不應(yīng)使用糖溶液配制或與糖溶液混合

首次應(yīng)用阿瓦斯汀應(yīng)在化療后靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上,。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。阿瓦斯?。ㄘ惙慰梗┌⑼咚雇?yīng)保存在2-8°的冰箱中，避光保美羅華（rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗體1997年11月26日上市，是第1個應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或濾泡性CD20陽性的B細胞淋巴瘤美羅華（rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗體作用的機制ADCC（抗體依賴的細胞毒作用）CDC（補體依賴的細胞毒作用）Apoptosis（凋亡）作用的機制ADCC（抗體依賴的細胞毒作用）美羅華不良反應(yīng)滴注相關(guān)癥候首先表現(xiàn)為發(fā)熱和寒顫，主要發(fā)生在第一次滴注時，通常在2個小時內(nèi)。其他隨后的癥狀包括惡心，蕁麻疹/皮疹，疲勞，頭痛，瘙癢，支氣管痙攣/呼吸困難，舌或喉頭水腫（血管神經(jīng)性水腫），鼻炎，嘔吐，暫時性低血壓，潮紅，心律失常，腫瘤性疼痛。其次常見的是原有的心臟病，如心絞痛和充血性心力衰竭加重。用藥的不良反應(yīng)隨著滴注的繼續(xù)而減輕。病人在靜脈給予蛋白制品治療時，可能會發(fā)生過敏樣或高敏感性反應(yīng)。若用本藥時發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)給予抗過敏治療，如腎上腺素、抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇。由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時及輸入過程中停止抗高血壓藥治療，對有心臟病病史的病人（如心絞痛，心律不齊或心衰）應(yīng)密切監(jiān)護。美羅華不良反應(yīng)滴注相關(guān)癥候首先表現(xiàn)為發(fā)熱和寒顫，主要發(fā)生在第美羅華相關(guān)的細胞因子釋放綜合癥：細胞因子釋放綜合征出現(xiàn)的時間最常見是在輸注美羅華的1-2小時,這可以和美羅華的急性過敏反應(yīng)相鑒別.過敏反應(yīng)常常為速發(fā),多發(fā)生在5分鐘左右。發(fā)熱伴寒戰(zhàn)是應(yīng)用美羅華時主要的不良反應(yīng)，是細胞因子釋放綜合征的表現(xiàn)。美羅華不良反應(yīng)美羅華相關(guān)的細胞因子釋放綜合癥：美羅華不良反應(yīng)美羅華用法每平方米體表面積375mg，輸注美羅華時用美羅華500mg加入生理鹽水500ml中稀釋，配置的濃度為1mg/ml,每次滴注利妥昔單抗前應(yīng)預(yù)先使用止痛劑（例如撲熱息痛）、地米和抗組胺藥（例如苯海拉明）（開始滴注前30到60分鐘）。推薦首次滴入速度為50mg/hr，隨后可每30分鐘增加50mg/hr，最大可達400mg/hr。如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開始可為100mg/hr，每30分鐘增加100mg/hr，最大可達到400mg/hr。

美羅華用法每平方米體表面積375mg，EGFR表皮生長因子受體EGFR可被配體（EGF和TGF-

）激活

EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化。受體的二聚體化啟動了細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進細胞周期的進程EGFR表皮生長因子受體EGFR可被配體（EGF和T

EGFR在人類癌癥中的表達

Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神經(jīng)膠質(zhì)瘤Bartlett(1996);35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%腎癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小細胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

結(jié)直腸癌參考文獻腫瘤的EGFR表達百分比腫瘤類型EGFR在人類癌癥中的表達

SaloHER-2inbreastcancerHER-2一種原癌基因，其表達與患者總生存期、無疾病生存期短有關(guān)，對激素治療和某些化療制劑反應(yīng)差有關(guān)FISHHER-2inbreastcancerHER-Herceptin(Trastuzumab，赫賽汀)——針對HER-2原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗——能特異地作用于HER-2受體過度表達的乳腺癌細胞——1998年被美國FDA批準(zhǔn)上市赫賽汀Herceptin(Trastuzumab，赫賽汀)赫賽汀殺傷細胞巨噬細胞腫瘤細胞赫賽汀作用機理赫賽汀?

激發(fā)ADCC、CDC作用

殺傷細胞巨噬細胞腫瘤細胞赫賽汀作用機理赫賽汀?激赫賽汀不良反應(yīng)整體：腹痛，意外損傷，乏力，背痛，胸痛，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，感冒樣癥狀，頭痛，感染，頸痛，疼痛。心血管：心臟毒性、血管擴張。消化：厭食，便秘，腹瀉，消化不良，胃腸脹氣，嘔吐和惡心。代謝：周圍水腫，水腫。肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛，肌肉疼痛。神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮，抑郁，眩暈，失眠，感覺異常，嗜睡。呼吸：哮喘，咳嗽增多，呼吸困難，鼻出血，肺部疾病，胸腔積液，咽炎，鼻炎，鼻竇炎。皮膚：瘙癢，皮疹。赫賽汀不良反應(yīng)整體：腹痛，意外損傷，乏力，背痛，胸痛，寒戰(zhàn)建議初次負荷量為4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。第一次輸注本藥時，約40%患者會出現(xiàn)通常包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等的癥候群。這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。

每瓶赫賽汀應(yīng)由同時配送的20mL滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可多次使用，在2-8°C冰箱中可穩(wěn)定保存28天。所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250mL0.9%NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用（可使蛋白凝固），一旦輸注液配好即應(yīng)馬上使用。如果在無菌條件下稀釋的，可在2-8°C冰箱中保存24小時。

赫賽汀用法赫賽汀用法HER2與胃癌分子靶向治療810名胃癌病人有HER2基因的擴增，約占參與實驗總?cè)藬?shù)的22%；無HER2基因擴增的晚期胃癌患者中位生存期12.6個月，而有基因擴增者中位生存期僅5.5個月；晚期胃癌接受標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合Herceptin治療的患者：平均生存期由11.1個月延長到13.8個月；晚期胃癌患者在確診時都應(yīng)接受HER2檢測HER2與胃癌分子靶向治療810名胃癌病人有HER2基因的擴腫瘤科常見分子靶向藥物的臨床應(yīng)用課件腫瘤科常見分子靶向藥物的臨床應(yīng)用課件愛必妥(西妥昔單抗)cetuximab,Erbitux愛必妥(西妥昔單抗)cetuximab,Erbitux愛必妥(西妥昔單抗)本品單用或與伊立替康(irinotecan)聯(lián)用于表皮生長因子（EGF）受體過度表達的，對以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案耐藥的轉(zhuǎn)移性直腸癌的治療CRYSTAL-OPUS：對于KRAS野生型患者，在標(biāo)準(zhǔn)一線化療基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗不僅能夠明顯提高緩解率，提高疾病緩解的幾率，而且患者的總生存期也明顯延長中位腫瘤進展時間(TTP)分別為4.1個月和1.5月(P<0.001)中位生存期分別為8.6個月和6.9個月愛必妥(西妥昔單抗)本品單用或與伊立替康(irinotec愛必妥(西妥昔單抗)頭頸部鱗狀細胞癌放療-/+西妥昔單抗治療頭頸部腫瘤隨機III期臨床試驗證明有效率放療+西妥昔單抗單純放療mOS（月）4929.3PFS（月）24.414.4424名局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者參加的隨機III期臨床試驗，顯示出良好的安全性，且不會明顯增加放療相關(guān)副作用。愛必妥(西妥昔單抗)頭頸部鱗狀細胞癌放療-/+西妥昔愛必妥不良反應(yīng)及用法

最常見的是痤瘡樣皮疹、疲勞、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱和便秘等。在用藥過程中及用藥結(jié)束后一小時內(nèi)，必須密切監(jiān)察患者的狀況，并必須配備復(fù)蘇設(shè)備。首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對患者進行這種治療。本品每周給藥一次。初始計量為400mg/m2體表面積，其后每周250mg/m2體表面積。初次給藥時，