課件-肝性腦病10級藥學(xué)李揚3學(xué)時

第十五章肝功能不全李揚教授

lyang@第十五章肝功能不全李揚教授概述1肝性腦病**2肝腎綜合征3目錄概述1肝性腦病**2肝腎綜合征3目錄2第一節(jié)概述肝臟的大體解剖圖第一節(jié)概述肝臟的大體解剖圖消化與吸收功能：膽汁促進(jìn)脂肪的消化和吸收代謝功能：糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素和激素代謝生物轉(zhuǎn)化功能：氨、藥物、毒物維持機(jī)體凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、補(bǔ)體肝臟的功能肝實質(zhì)細(xì)胞和非實質(zhì)細(xì)胞：消化與吸收功能：膽汁促進(jìn)脂肪的消化和吸收肝臟的功能肝實質(zhì)細(xì)胞一、肝臟疾病的常見病因致病因素常見疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及細(xì)菌、阿米巴肝膿腫、肝吸蟲、血吸蟲等寄生蟲化學(xué)性因素殺蟲劑、磷、銻、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工業(yè)毒物；抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉劑等藥物；慢性酒精中毒遺傳性因素肝豆?fàn)詈俗冃浴⒃l(fā)性血色病、半乳糖血癥、I-III型高脂血癥、酪氨酸血癥等免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等營養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等一、肝臟疾病的常見病因致病因素常見疾病生物性因素甲、乙、丙、二、肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝細(xì)胞損傷黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能↓二、肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝性腹水女性化體征肝性腹水女性化體征肝掌表現(xiàn)為肝病患者手掌的大、小魚際及手指掌面、手指基部呈現(xiàn)的粉紅色(融合或未融合)胭脂樣斑點，壓之退色，久者可形成紫褐色。

蜘蛛痣肝掌蜘蛛痣又稱星狀痣，表現(xiàn)為中心點周圍呈放射狀排列的絲線樣的動脈微血管組成。肝掌表現(xiàn)為肝病患者手掌的大、小魚際及手指掌面、手指基部呈現(xiàn)的【肝性腦病，hepaticencephalopathy】是在排除其他已知腦疾病前提下，繼發(fā)于肝功能紊亂的一系列嚴(yán)重的神經(jīng)精神綜合征。第二節(jié)肝性腦病**學(xué)習(xí)要點：1.掌握肝性腦病的概念2.掌握肝性腦病的發(fā)病機(jī)制【肝性腦病，hepaticencephalopathy】內(nèi)源性肝性腦病(EndogenousHE)

由急性嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死引起，毒性物質(zhì)在通過肝臟時未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán)。肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物急性、無明顯誘因、血氨可不高外源性肝性腦病(ExogenousHE)

多由慢性肝臟疾患引起，毒性物質(zhì)通過分流繞過肝臟，未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán)。毒性產(chǎn)物繞過肝臟明顯誘因、血氨升高一、病因、分類及分期內(nèi)源性肝性腦病(EndogenousHE)外源性肝性腦病1998年第十一屆世界胃腸病學(xué)大會A型：急性肝衰竭相關(guān)的腦病

B型：門體旁路相關(guān)并不伴有固有肝細(xì)胞疾病的腦病C型：肝硬變伴門脈高壓或門體分流相關(guān)的腦病1998年第十一屆世界胃腸病學(xué)大會A型：急性肝衰竭相關(guān)的腦病一期：前驅(qū)期二期：昏迷前期三期：昏睡期四期：昏迷期

肝性腦病的分期一期：前驅(qū)期肝性腦病的分期前驅(qū)期(Prodromalstage)

：輕微神經(jīng)精神癥狀，性格、行為改變，晝夜顛倒，輕度撲翼樣震顫前驅(qū)期(Prodromalstage)：撲擊樣震顫

Flappingtremor

囑患者兩臂平伸，肘關(guān)節(jié)固定，手掌向背側(cè)伸展，手指分開時，可見到手向外側(cè)偏斜，掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、甚至肘與肩關(guān)節(jié)急促而不規(guī)則地?fù)鋼魳佣秳印诨颊呤志o握醫(yī)生手一分鐘，醫(yī)生能感到患者抖動。撲擊樣震顫

Flappingtremor

囑患者兩

撲翼樣震顫Flappingtremor(asterixis)撲翼樣震顫

昏迷前期(Precomastage)

：

一期癥狀加重，概念混亂，語言、書寫障礙，經(jīng)常出現(xiàn)撲擊樣震顫昏迷前期(Precomastage)：昏睡期(Lethargicstage)：昏睡(Drowsy)，精神錯亂(psychopathy)

昏睡期(Lethargicstage)：昏迷期(Comastage)：神志喪失，不能喚醒

肝性昏迷(hepaticcoma)昏迷期(Comastage)：神志喪失，不能喚醒

肝性昏二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制

急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)胞的代謝和功能障礙。◆氨中毒學(xué)說**◆假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說◆血漿氨基酸失衡學(xué)說◆γ－氨基丁酸學(xué)說二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，1.生理情況下體內(nèi)氨的來源①食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨②自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨③腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨④組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨2.氨的清除

肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外（一）氨中毒學(xué)說**1.生理情況下體內(nèi)氨的來源2.氨的清除（一）氨中毒學(xué)說**②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-糞

鳥AA循環(huán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others

正常人血氨的來源與去路NH3②Others尿素尿素酶氨基酸氧化酶NH3NH4產(chǎn)生增多①肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌↓）→細(xì)菌↑→分解蛋白質(zhì)↑→產(chǎn)氨↑↑②肝腎綜合征→氮質(zhì)血癥→胃腸道的尿素↑↑→腸內(nèi)細(xì)菌尿素酶作用→產(chǎn)氨↑↑③上消化道出血→蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)細(xì)菌作用下產(chǎn)氨↑④肌肉收縮↑→肌肉中腺苷酸分解,產(chǎn)氨↑⑤腎臟產(chǎn)生少量氨⑥腸道pH的影響血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH3產(chǎn)生增多血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH3肝臟鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP血氨增高的原因氨清除不足酶活力降低ATP不足門體分流肝臟鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿1.干擾腦細(xì)胞的能量代謝血氨增多引起肝性腦病的機(jī)制2.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)平衡失調(diào)3.對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用1.干擾腦細(xì)胞的能量代謝血氨增多引起肝性腦病的機(jī)制2.使腦內(nèi)

葡萄糖 6-磷酸葡萄糖丙酮酸

CoANH3↑乙酰輔酶A↓琥珀酸α-酮戊二酸↓檸檬酸草酰乙酸丙酮酸脫氫酶NADHNAD+ΘATP↓1.干擾腦細(xì)胞的能量代謝A.抑制丙酮酸脫氫酶，乙酰輔酶A生成↓，ATP產(chǎn)生↓

葡萄糖 6-磷酸葡萄糖丙酮酸

葡萄糖 6-磷酸葡萄糖丙酮酸

乙酰輔酶ACoA草酰乙酸檸檬酸琥珀酸α-酮戊二酸↓谷氨酸+NH3

↑NAD+NADHATP↓B.三羧酸循環(huán)的

-酮戊二酸↓，ATP產(chǎn)生↓

1.干擾腦細(xì)胞的能量代謝 葡萄糖 6-磷酸葡萄糖丙酮酸乙

葡萄糖 6-磷酸葡萄糖丙酮酸

乙酰輔酶ACoA草酰乙酸檸檬酸琥珀酸α-酮戊二酸谷氨酸

+NH3↑NADH↓NAD+NAD+NADHATP↓C.NADH消耗↑，呼吸鏈遞氫受阻，ATP產(chǎn)生↓1.干擾腦細(xì)胞的能量代謝 葡萄糖 6-磷酸葡萄糖丙酮酸乙

葡萄糖 6-磷酸葡萄糖丙酮酸

乙酰輔酶ACoA草酰乙酸檸檬酸琥珀酸α-酮戊二酸谷氨酰胺NH3

↑+谷氨酸ADPATPNADHNAD+NADHNAD+ATP↓D.氨與谷氨酸結(jié)合，ATP消耗過多1.干擾腦細(xì)胞的能量代謝 葡萄糖 6-磷酸葡萄糖丙酮酸①興奮性遞質(zhì)谷氨酸、乙酰膽堿減少②抑制性遞質(zhì)谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多

2.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)平衡失調(diào)

2.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)平衡失調(diào)課件-肝性腦病10級藥學(xué)李揚3學(xué)時①干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②與K+競爭鈉泵，影響K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞3.對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞3.對降低血氨的措施：1.口服乳果糖2.弱酸灌腸3.給予谷氨酸、精氨酸4.口服抗生素減少腸道氨的吸收降低血氨抑制腸道細(xì)菌，減少氨的生成降低血氨的措施：1.口服乳果糖減少腸道氨的吸收降低血氨抑制腸（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)功能

◆維持大腦皮質(zhì)的興奮性

◆睡眠的周期與醒覺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)

◆乙酰膽堿

◆去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)功能假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時體內(nèi)產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時體內(nèi)產(chǎn)生的HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羥苯乙醇胺octopamineHOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOH

中樞去甲腎上腺素被假性神經(jīng)遞質(zhì)取代：不利于覺醒狀態(tài)的保持，出現(xiàn)神志異常，甚至發(fā)生昏迷。

多巴胺為黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與機(jī)體協(xié)調(diào)運動的維持。如被假神經(jīng)遞質(zhì)取代，將發(fā)生肌肉運動不協(xié)調(diào)，如撲翼樣震顫。中樞去甲腎上腺素被假性神經(jīng)遞質(zhì)取代：不利

治療：左旋多巴（L—DOPA）原理：L—DOPA可透過血腦屏障，在腦內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶泛蚇E。以取代神經(jīng)末梢突觸中的假性神經(jīng)遞質(zhì)，使正常神經(jīng)傳導(dǎo)功能得以恢復(fù)。

（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說特征：

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支鏈氨基酸（BCAA)減少

纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸

原因及機(jī)制：胰高血糖素↑→增強(qiáng)組織蛋白分解代謝肝功能障礙芳香族氨基酸釋放入血芳香族氨基酸降解減少胰島素↑→組織攝取和利用支鏈氨基酸↑（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說特征：原因及機(jī)制：苯乙胺苯乙醇胺脫羧

-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧

-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA

5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能也是引起肝性昏迷的一個重要原因。

5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺（四）GABA學(xué)說谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脫羧酶與突觸后膜GABA受體結(jié)合---細(xì)胞外氯離子內(nèi)流—神經(jīng)原出現(xiàn)超極化抑制昏迷肝清除能力↓GABA抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能血腦屏障（四）GABA學(xué)說谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脫1硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

酪氨酸/酪胺----酚短鏈脂肪酸-----8個碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶

2毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制腦細(xì)胞呼吸（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用1硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性氨與GABA的協(xié)同作用

氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性GABA氨與氨基酸失衡

高血氨胰高血糖素血糖胰島素BCAA

、AAA

毒性的協(xié)同作用當(dāng)前觀點肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個致病機(jī)制各個致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病，特別是高血氨的致病性非常重要當(dāng)前觀點三、肝性腦病的誘發(fā)因素氮負(fù)荷增加：

高蛋白攝入，消化道出血，腎功能不全血腦屏障通透性增強(qiáng)：

缺氧、水電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡腦敏感性增強(qiáng)

鎮(zhèn)靜劑，麻醉劑，止痛劑等三、肝性腦病的誘發(fā)因素氮負(fù)荷增加：四、肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ)(一)去除誘因嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量防止食道下端靜脈破裂出血慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑保持大便通暢

四、肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ)(一)去除誘因（二）降低血氨◆減少氨的生成和吸收禁食蛋白質(zhì)，飲食以糖類為主（三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì)左旋多巴（四）補(bǔ)充支鏈氨基酸復(fù)方氨基酸溶液（五）肝移植

（二）降