第七章擬膽堿藥和抗膽堿藥課件

神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)周圍神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜藥中樞興奮藥：咖啡因傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥傳入神經(jīng)：局麻藥傳出神經(jīng)：中樞神經(jīng)周圍神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜藥中樞興奮藥：咖啡因傳出1感受器中樞神經(jīng)效應(yīng)器傳出神經(jīng)局麻藥傳出藥物交感副交感運(yùn)動(dòng)神經(jīng)感受器中樞神經(jīng)效應(yīng)器傳出神經(jīng)局麻藥傳出藥物交感副交感運(yùn)2傳出神經(jīng)按解剖學(xué)分類Ach:乙酰膽堿NA:去甲腎腺素傳出神經(jīng)按解剖學(xué)分類Ach:乙酰膽堿NA:去甲腎腺素3第一節(jié)擬膽堿藥

CholinergicDrugs膽堿受體

毒蕈堿型受體（M受體:M1，M2，M3，M4，M5

）

煙堿型受體（N受體:N1,N2）

第一節(jié)擬膽堿藥

CholinergicDrugs膽4N1位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜，可引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮，腎上腺素釋放增加。

M受體，心臟活動(dòng)抑制（M2），平滑肌收縮（M3），腺體分泌增加（M1、M3）

，瞳孔縮?。∕3）等。老年癡呆（M1）

N2受體位于骨骼肌終板膜，可引起運(yùn)動(dòng)終板電位，導(dǎo)致骨骼肌收縮。

N1位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜，可引起自主神經(jīng)節(jié)的M受體，心臟活動(dòng)抑5擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相似的藥物直接擬膽堿藥：作用并興奮Ach-受體(M受體/N受體)

間接擬膽堿藥：抑制Ach-E，使Ach水解受到抑制，增加內(nèi)源性Ach在突觸間隙中的量

擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相似的藥物直接擬膽堿藥：作用并興6分類M受體激動(dòng)劑

膽堿酯酶抑制劑

人工合成的天然生物堿可逆的不可逆的分類M受體激動(dòng)劑

膽堿酯酶抑制劑人工合成的天然生物堿7M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動(dòng)脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動(dòng)劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。一、M受體激動(dòng)劑

muscarinicreceptoragonists

M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他8ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無(wú)選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過(guò)生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。一）人工合成的乙酰膽堿類似物乙酰膽堿（ACh）ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無(wú)選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。一）人工9名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留方法要點(diǎn)：亞乙基上增加一個(gè)甲基取代，水解↓。乙?；币阴；セ€(wěn)定性↑。名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿—醋甲膽堿口腔粘膜干燥癥；支10膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系

五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體

膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系五原子規(guī)則氨甲酰基取代使酯鍵11二）生物堿類M受體激動(dòng)劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼

檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲(chóng)藥二）生物堿類M受體激動(dòng)劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿—毛果12三）選擇性M受體亞型激動(dòng)劑西維美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥癥

呫諾美林Xanomeline（M1），檳榔堿衍生物阿爾茨海默病三）選擇性M受體亞型激動(dòng)劑西維美林Cevimeline（13二、乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors

乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機(jī)理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑二、乙酰膽堿酯酶抑制劑

Acetylcholinestera14可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊其他類可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿15

溴新斯的明

NeostigmineBromide溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨用于重癥肌無(wú)力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。溴新斯的明NeostigmineBromi16溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)第一個(gè)用于臨床的抗膽堿酯酶藥，選擇性↓，毒性↑，中樞副作用。溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)第一個(gè)用于臨床的抗膽堿酯酶藥，選擇性↓，毒性17結(jié)構(gòu)特點(diǎn)中樞作用↓，穩(wěn)定性↑，口服，注射。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)中樞作用↓，穩(wěn)定性↑，口服，注射。18代謝

主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性。代謝主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有19與膽堿酯酶的相互作用過(guò)程

氨基甲酸酯幾分鐘與膽堿酯酶的相互作用過(guò)程氨基甲酸酯幾分鐘20同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide21第二節(jié)抗膽堿藥

AnticholinergicDrugsM受體拮抗劑N受體拮抗劑第二節(jié)抗膽堿藥

AnticholinergicD22一、M受體拮抗劑muscarinicreceptorantagonists作用：抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。分類：1）天然茄科生物堿類及其半合成類似物2）合成M受體拮抗劑一、M受體拮抗劑muscarinicreceptora23一）茄科生物堿類M受體拮抗劑

阿托品Atropine

東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine一）茄科生物堿類M受體拮抗劑阿托品東莨菪堿山莨菪堿樟柳堿24硫酸阿托品AtropineSulphate

1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：2、莨菪醇：氫化吡咯+哌啶；2個(gè)C*，內(nèi)消旋化，無(wú)旋光性3、莨菪酸：1個(gè)C*，2個(gè)光學(xué)異構(gòu)體硫酸阿托品AtropineSulphate1、托品（莨25

天然：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過(guò)程中極易發(fā)生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8~50倍，毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。天然：S-(-)-托品酸26化學(xué)性質(zhì)：1、叔胺：堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色2、酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸3、Vitali反應(yīng)化學(xué)性質(zhì)：1、叔胺：堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞27茄科生物堿類中樞作用：氧橋，羥基

阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine

茄科生物堿類中樞作用：氧橋，羥基阿托品東莨菪堿山莨菪堿28阿托品的半合成類似物阿托品的半合成類似物29東莨菪堿的半合成類似物支氣管胃腸道東莨菪堿的半合成類似物支氣管30二）合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式由阿托品結(jié)構(gòu)改造得到：叔胺類和季胺類二）合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯合成M受體拮抗31合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系n=2酯基

醚

也可去掉-OH

-H

-CH2OH

-CONH2苯環(huán)或碳環(huán)叔胺或季胺

取代基：

甲基

乙基

丙基

異丙基

或形成雜環(huán)合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系n=2酯基

醚

也可去掉-OH

-32格隆溴銨奧芬那君丙環(huán)定托特羅定托吡卡胺異丙碘銨格隆溴銨奧芬那君丙環(huán)定托特羅定托吡卡胺異丙碘銨33發(fā)展方向：M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，治療胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎發(fā)展方向：M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzep34奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動(dòng)過(guò)緩，心傳導(dǎo)阻滯奧騰折帕Otenzepad喜巴辛Himbacine35索非那新Solifenacin達(dá)非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁索非那新Solifenacin達(dá)非那新Darifen36二、N受體拮抗劑nicotinicreceptorantagonistsN1受體拮抗劑，神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。N2受體拮抗劑，神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。二、N受體拮抗劑nicotinicreceptoran37神經(jīng)肌肉阻斷劑

neuromuscularblockingagents去極化型肌松藥，與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。非去極化型肌松藥，和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與N2受體結(jié)合，因無(wú)內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。雙重作用神經(jīng)肌肉阻斷劑

neuromuscularblocking38生物堿類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫(kù)銨甾類N受體拮抗劑泮庫(kù)溴銨生物堿類N受體拮抗劑39一、生物堿類：氯筒箭毒堿臨床上第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，但毒副作用大，已少用。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1）雙季胺結(jié)構(gòu)2）季胺N相隔10~12個(gè)原子3）N原子處在氫化異喹啉環(huán)上并連有芐基一、生物堿類：氯筒箭毒堿40苯磺阿曲庫(kù)銨AtracuriumBesylate

避免了對(duì)肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問(wèn)題。作用強(qiáng)度約為氯筒箭毒堿的1.5倍。起效快（1~2min），維持時(shí)間短（約半小時(shí)），不影響心、肝、腎功能，無(wú)蓄積性，是比較安全的肌松藥。二）季胺類“軟藥”苯磺阿曲庫(kù)銨AtracuriumBesylate避免了41軟藥（softdrugs）：指本身具有治療作用的藥物，能根據(jù)預(yù)見(jiàn)的代謝途徑和可控制的速度進(jìn)行代謝分布，在發(fā)揮它的治療作用后即代謝為無(wú)毒物質(zhì)排出體外的藥物。與之相對(duì)的是硬藥。

硬藥（Harddrugs）：指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，該化合物在生物體內(nèi)不發(fā)生代謝或轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生某些毒性代謝產(chǎn)物。

軟藥（softdrugs）：指本身具有治療作用的藥物，能根42Hofmann消除反應(yīng)Hofmann消除反應(yīng)43Atracurium的主要代謝方式：

a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)

Atracurium的主要代謝方式：

a:Hofmann44Atracurium的同型藥物

Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個(gè)手性中心，以1R-cis，1

R-cis的順苯磺阿曲庫(kù)銨（CisatracuriumBesilate）活性最強(qiáng)，為AtracuriumBesilate的3倍，無(wú)引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。Atracurium的同型藥物Atracurium分45Atracurium的同型藥物多庫(kù)氯銨米庫(kù)氯銨起效快

維持短

短效起效慢

維持長(zhǎng)

長(zhǎng)效安全Atracurium的同型藥物多庫(kù)氯銨