原發(fā)性膽汁性肝硬化

概述(ɡàishù)是一種成年人慢性進行性膽汁淤積性肝疾病，1857年首次由Addsion和Gull描述。以肝內(nèi)進行性非化膿性小膽管(dǎnguǎn)破壞伴門靜脈炎癥和肝纖維化為特點，絕大多數(shù)PBC患者抗線粒體抗體(AMA)為陽性。最終可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。第二頁，共二十五頁。主要(zhǔyào)發(fā)生在40-60歲的中年女性，女性與男性之比約為9：1。不受地區(qū)和人種的限制。有家族因素，在患者的一級親屬中患病率遠高于普通人群。第三頁，共二十五頁。發(fā)病(fābìng)機制一種器官特異性的自身免疫性疾病。以選擇性肝內(nèi)膽管上皮細胞破壞和肉芽腫形成為特點。膽管上皮細胞異常表達線粒體抗原(kàngyuán)、T細胞介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)、細菌和異生物素有關(guān)的分子模擬和宿主自身抗原(kàngyuán)發(fā)生變化等機制可能參與其中。第四頁，共二十五頁。病理(bìnglǐ)改變典型病理表現(xiàn)為非化膿性膽管(dǎnguǎn)炎或肉芽腫性膽管(dǎnguǎn)炎，以小膽管(dǎnguǎn)破壞為主。肉眼：肝臟腫大，呈墨綠色，表面平滑或呈細顆粒狀，隨病情進展表現(xiàn)呈結(jié)節(jié)狀。第五頁，共二十五頁。病理(bìnglǐ)改變鏡下可分為四期：I期(膽小管炎期)：主要表現(xiàn)為小葉間膽管或中隔膽管的慢性非化膿性炎癥，受損膽管上皮細胞皺縮出現(xiàn)(chūxiàn)空泡樣變，其周圍有淋巴細胞、漿細胞、組織細胞和少量嗜酸粒細胞浸潤，而使匯管區(qū)擴大，在匯管區(qū)內(nèi)可有淋巴濾泡形成。肝實質(zhì)無明顯受累，無膽汁淤積。第六頁，共二十五頁。Ⅱ期(膽小管增生期)：特點為小膽管不典型增生，肉芽腫形成，小葉間膽管消失，炎癥從匯管區(qū)侵入肝實質(zhì)，有碎硝樣壞死或稱界面(jièmiàn)性肝炎，可有淤膽現(xiàn)象，以匯管區(qū)周圍明顯。第七頁，共二十五頁。Ⅲ期(纖維化期)：表現(xiàn)為進展性纖維化和瘢痕，相鄰門靜脈之間出現(xiàn)纖維間隔，膽汁淤積更嚴重。Ⅳ期(肝硬化期)：肝細胞呈局灶性壞死，匯管區(qū)的纖維間隔延伸、相互連接，纖維組織向小葉內(nèi)伸展(shēnzhǎn)分割形成假小葉和大小不等的再生結(jié)節(jié)。第八頁，共二十五頁。臨床表現(xiàn)多見于中年女性，40-60歲者占85%-90%。起病隱匿、緩慢。早期癥狀較輕，乏力和皮膚(pífū)搔癢為本病最常見的首發(fā)癥狀。第九頁，共二十五頁。臨床表現(xiàn)乏力的嚴重程度與肝臟的病變程度不相關(guān)。搔癢常在黃疸發(fā)生前數(shù)月至2年左右出現(xiàn)，可以是局部性，也可以是全身性，可在夜間加劇。少數(shù)患者搔癢和黃疸同時(tóngshí)出現(xiàn)，先有黃疸后出現(xiàn)搔癢者少見。第十頁，共二十五頁。臨床表現(xiàn)因長期的肝內(nèi)膽汁淤積導(dǎo)致分泌和排泄至腸腔的膽汁減少，影響脂肪的消化和吸收，可能脂肪瀉和脂溶性維生素吸收障礙(zhàngài)，出現(xiàn)皮膚粗糙和夜盲癥(維生素A缺乏)、骨軟化和骨質(zhì)疏松(維生素D缺乏)、出血傾向(維生素K缺乏)等。由于膽小管堵塞，血中脂類總量和膽固醇持續(xù)增高，可形成黃瘤，為組織細胞吞噬多量膽固醇所致；黃瘤為黃色扁平斑塊，多見于眼瞼內(nèi)眥附近和后發(fā)際。當肝功能衰竭時，血清脂類下降。黃瘤亦逐漸消散。第十一頁，共二十五頁。臨床表現(xiàn)肝中度或顯著腫大。常在肋下4-10cm，質(zhì)硬，表面光滑，壓痛不明顯，脾也中度以上腫大，晚期出現(xiàn)腹水、門靜脈高壓與肝功能衰竭，病變長期發(fā)展可并發(fā)(bìngfā)肝癌。此外，還可伴胡干燥綜合征、甲狀腺炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)。第十二頁，共二十五頁。實驗室檢查(jiǎnchá)及輔助檢查(jiǎnchá)一、尿、糞檢查尿膽紅素陽性，尿膽原正常或減少，糞色變淺。二、肝功能試驗主要為膽汁(dǎnzhī)淤積性黃疸的改變。血清膽紅素一般中度增高，以直接膽紅素增高為主；血清膽固醇可有增高，在肝功能衰竭時降低。第十三頁，共二十五頁。實驗室檢查(jiǎnchá)及輔助檢查(jiǎnchá)堿性磷酸酶(ALP)與γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)在黃疸及其他癥狀出現(xiàn)前多已有增高，比正常(zhèngcháng)高出2-6倍，ALP、IgM和抗線粒體抗體(AMA)的檢測有助于發(fā)現(xiàn)早期病例；血清白蛋白含量在早期無變化，晚期減少，球蛋白增加，白、球比例下降，甚至倒置。肝轉(zhuǎn)氨酶可以輕度升高；凝血酶原時間延長，早期患者注射維生素K后可以恢復(fù)，晚期由于肝細胞不能利用維生素K，注射維生素K仍不能糾正。第十四頁，共二十五頁。實驗室檢查(jiǎnchá)及輔助檢查(jiǎnchá)三、免疫學檢查血清免疫(miǎnyì)球蛋白增加，特別是IgM；90%-95%以上的患者血清抗線粒體抗體陽性，滴度>40%有診斷意義，AMA特異性可達98%，其中以M2型的特異性最好。約50%的患者抗核抗體陽性，主要是抗GP210和抗SP100陽性，具有一定特異性。第十五頁，共二十五頁。實驗室檢查(jiǎnchá)及輔助檢查(jiǎnchá)四、影像學檢查B超常用于排除肝膽系統(tǒng)的腫瘤和結(jié)石，CT和MRI可排除肝外膽道阻塞、肝內(nèi)淋巴瘤和轉(zhuǎn)移性腺癌。影像學檢查還可提供其他信息，PBC進展到肝硬化時，可觀測到門脈高壓表現(xiàn)，在此階段每6個月復(fù)查超聲可早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤。ERCP檢查在PBC患者常提示肝內(nèi)外(nèiwài)膽管正常。第十六頁，共二十五頁。實驗室檢查(jiǎnchá)及輔助檢查(jiǎnchá)五、組織學檢查肝活檢組織學檢查有助于明確診斷和分期，也有助于與其他疾病(jíbìng)相日程鑒別。第十七頁，共二十五頁。診斷(zhěnduàn)和鑒別診斷(zhěnduàn)中年以上女性，慢性病程，有顯著皮膚搔癢、黃疸、膨大，伴有膽汁淤積性黃疸的生化改變而無外膽管阻塞證據(jù)時要考慮本病。美國肝病研究協(xié)會建議的診斷標準如下：①膽汁淤積的生化指標如堿性磷酸酶等升高大于6個月。②B超或膽管造影(zàoyǐng)檢查示膽管正常。第十八頁，共二十五頁。診斷(zhěnduàn)和鑒別診斷(zhěnduàn)③AMA或AMA-2亞型陽性。④如血清AMA/AMA-2陰性，行肝穿刺組織學檢查(jiǎnchá)符合PBC。第十九頁，共二十五頁。鑒別(jiànbié)診斷首先排除(páichú)肝內(nèi)外膽管阻塞引起的繼發(fā)性膽汁性肝硬化，可采用各種影像學檢查如超聲、經(jīng)皮肝穿刺膽管造影、ERCP等，明確肝內(nèi)外膽管有無阻塞。此外，還要和原發(fā)性硬化性膽管炎、藥物性肝內(nèi)膽汁淤積、肝炎后肝硬化以及其他類型肝硬化等進行鑒別。第二十頁，共二十五頁。治療(zhìliáo)本病無特效治療，主要是對癥和支持治療。飲食以低脂肪、高熱量、高蛋白為主。脂肪瀉患者可補充中鏈甘油三酯輔以低脂飲食。針對脂溶性維生素缺乏，補充維生素A、D3、K，并要注意(zhùyì)補鈣。瘙癢嚴重者可試用離子交換樹脂-考來烯胺(消膽胺)。第二十一頁，共二十五頁。治療(zhìliáo)熊去氧膽酸(UDCA)對本病有療效已得到肯定。該藥可減少內(nèi)源性膽汁酸的肝毒性(dúxìnɡ)，保護肝細胞膜，增加內(nèi)源性膽汁酸的分泌，且可減少HLAⅠ類和Ⅱ類抗原分子在肝細胞膜上的異常表達，而兼有免疫調(diào)節(jié)作用。該藥對部分患者能改善臨床癥狀和實驗室指標，延遲病情進展，對有效病例宜長期服用。第二十二頁，共二十五頁。治療(zhìliáo)UDCA的最適劑量尚未確定，目前多主張13-15mg/kg/d。對UDCA無效的病例可視病情試用糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、秋水仙堿等，但這些藥物療效均未肯定。進展到肝硬化階段則治療(zhìliáo)同肝硬化，晚期患者施行肝移植手術(shù)，可提高存活率。第二十三頁，共二十五頁。預(yù)后(yùhòu)PBC預(yù)后差別很大，在癥狀患者的平均生存期為10-15年，無癥狀者存活時間顯著長于有癥狀者。預(yù)后不佳的因素包括：老年、血清總膽紅素濃度進行性升高、肝臟合成功能下降、組織學改變持續(xù)進展，常見的死亡原因(yuányīn)為肝硬化晚期的并發(fā)癥。肝移植可顯著改善患者的生存期和生命質(zhì)量。第二十四頁，共二十五頁。內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)原發(fā)性膽汁性肝硬化。Primarybiliary