急性藥物性肝損傷

藥物性肝損傷drug-inducedliverinjury

1精選課件藥物性肝損傷是指由藥物本身及/或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、ALP和TBIL同時升高且其中至少有一項升高至正常值上限2倍以上。定義2精選課件流行病學國外報道藥物性肝損傷：1、占整個藥物不良反應的10％～15％。2、占成人肝病的10%。3、占暴發(fā)性肝衰竭的10％～25％。3精選課件病因上市應用的1100種以上的藥物有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥有導致肝損傷的可能。臨床上引起藥物性肝損傷常見的藥物有抗結核藥物、抗生素、激素及相關藥物、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥以及中草藥。由中草藥引起的肝損害呈逐年上升趨勢，占所有藥物性肝損傷的20％～30％。

4精選課件發(fā)病機制1、藥物本身及其毒性代謝產(chǎn)物引起的中毒性肝損傷。2、藥物代謝產(chǎn)物改變肝細胞蛋白質形成新抗原，啟動機體細胞或/和體液免疫，引起免疫介導肝損傷。3、不同年齡、性別、妊娠、營養(yǎng)狀態(tài)以及遺傳因素使機體對不同藥物的敏感性不同。4、長期飲酒以及肝內外疾病的存在是增加藥物性肝損傷發(fā)病的危險因素。5精選課件中毒性肝損傷免疫介導性肝損傷有可預見性不可預見性呈劑量依賴無明顯劑量相關性動物實驗可以復制動物實驗不可以復制發(fā)生率高發(fā)生率低病程長病程短6精選課件肝損傷的機制7精選課件臨床表現(xiàn)

按用藥后發(fā)病的急緩程度分為：急性藥物性肝損傷占臨床報告病例的90%以上。病程一般在3個月以內，膽汁淤積型或混合型肝損傷病程可長達6個月。慢性藥物性肝損傷

8精選課件

急性藥物性肝損傷根據(jù)血清酶學升高的特點分為：1、肝細胞性損傷：ALT升高超過正常值上限2倍以上，ALP正常；或ALT/ALP升高倍數(shù)≥5。2、膽汁淤積性肝損傷：ALP升高超過正常值上限2倍以上，ALT正常；ALT/ALP升高倍數(shù)≤2。3、混合性肝損傷：ALT、同時升高，其中ALT升高必須超過正常值上限2倍，ALT/ALP升高倍數(shù)比值在2～5之間。9精選課件1、肝細胞性損傷:臨床表現(xiàn)與急性病毒性肝炎類似,常見于異煙肼、氟烷、撲熱息痛等。2、膽汁淤積性肝損傷：臨床表現(xiàn)為阻塞性黃疸,常見于氯丙嗪、口服避孕藥、丙酸酯紅霉素等。3、混合性肝損傷:同時有肝細胞損害和黃疸的癥狀,常見于磺胺類、保泰松,抗驚厥藥等。10精選課件慢性藥物性肝損傷分為慢性藥物性肝炎、慢性淤膽、脂肪肝、肝硬化、藥物誘發(fā)血管損害性肝病和肝臟腫瘤等，各類病變之間可能重疊。生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同，可有ALT、AST、ALP、GGT升高。臨床表現(xiàn)輕者無癥狀，重者可以發(fā)生肝功能衰竭。常見藥物有醋酸環(huán)己脲、阿司匹林、氯苯酰吲唑、甘氨苯喹、異煙肼、甲基多巴、丙硫氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺類以及口服避孕藥物等。11精選課件診斷

12精選課件我國診斷標準：1、肝臟損害大多出現(xiàn)在用藥后1～4周內，少數(shù)藥物潛伏期長。2、初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象。3、周圍血液中嗜酸粒細胞大于6%。4、肝內膽汁淤積或實質細胞損害等臨床和病理征象。5、淋巴細胞轉化試驗或巨嗜細胞(白細胞)移動抑制試驗陽性。6、肝炎病毒標志如HBsAg、抗-HBc抗體、抗HAV(IgM型)抗體、抗HCV抗體、抗HEV抗體等陰性。7、偶然再次給藥可誘發(fā)。凡具備上述（1），加上（2）～（7）項條件中任2項，可考慮診斷為藥物性肝損傷。13精選課件1997年歐洲Maria標準

Ⅰ用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時間關系

A.用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時間

4d～8周(再用藥時4d以內)3

4d以內或8周以后1

B.從停藥至癥狀出現(xiàn)時間

0～7d3

8～15d0

>16d(除胺碘酮外)-3

C.停藥至檢查正常的時間(<2倍正常值)

膽汁淤積<6個月或肝細胞損傷<2個月3

肝細胞損傷>2個月0

Ⅱ除外其他原因

病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、

阻塞性黃疸、其他(妊娠血壓低下)

完全除外3

部分除外1

可能有其他原因-1

可疑其他原因-3

Ⅲ肝外癥狀

出疹、發(fā)熱、關節(jié)痛、白細胞減少、嗜酸細胞增多(>6%)

4項以上陰性4

2～3項陽性3

1項陰性2無1

Ⅳ有意或無意再用藥

出現(xiàn)癥狀3

無癥狀或未再給藥0

Ⅴ所用藥物有肝損報告

有2

無(上市5年內)0

無(上市5年以上)-3

最后判斷:>17確定,14～17可能性大,10～13有可能,6～9可能性小,<6除外

14精選課件臨床分析線索：1、是否具有急性藥物性肝損傷血清生化指標改變的時序特征：首次用藥出現(xiàn)在5～90天，停藥后迅速恢復，再次用藥出現(xiàn)。2、是否排除肝損傷的其他病因：既往有無肝臟和膽道疾病史、嗜酒史；通過檢查除外肝炎病毒感染、膽道病變、酒精性肝損傷、低血壓、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遺傳或代謝性肝臟病變，以及職業(yè)或環(huán)境毒物所致肝損傷。3、肝損傷是否符合該藥已知不良反應類型：藥品說明書已注明或曾經(jīng)報道是重要參考依據(jù)。15精選課件治療1、立即停用引起肝損害或可疑的藥物。2、早期清除和排泄體內的藥物，洗胃、導瀉、吸附清除胃腸道殘留藥物，應用血液透析、血液超濾促進藥物排泄。3、臥床休息，加強支持、對癥治療，監(jiān)測肝功能指標的變化。4、可以選擇抗氧化劑、保護性物質的前體、阻止損傷發(fā)生過程的干預劑或膜損傷的修復劑，臨床上常用的藥物還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸，也可以短期使用復方甘草甜素制劑。5、皮質激素有減輕淤膽的作用。7、重癥藥物性肝損傷可以選擇人工肝臟支持治療、肝移植。16精選課件特殊解毒劑1、異煙肼引起的肝損害可以用較大劑量的維生素B6靜脈點滴。2、Ｎ-乙酰半胱氨酸對撲熱息痛過量患者有特殊的療效。17精選課件預防1、正確選擇和應用各種藥物，尤其慎用已知有肝毒性的藥物。2、忌長期用藥及濫用藥物，已出現(xiàn)過反應者應避免再次給與同樣或相似藥物。3、注意個體情況，避免促進和誘發(fā)藥物性肝病的因素，如年齡、妊娠、飲酒、營養(yǎng)不良和過敏體質。4、了解患者的基礎疾病，用藥前對肝、腎功能進行估計，用藥期間適時監(jiān)測。5、一旦出現(xiàn)肝功能異?；螯S疸,立即中止藥物治療。18精選課件監(jiān)測無明顯肝毒性的藥物不需要監(jiān)測。有肝毒性可能的藥物需要密切監(jiān)測。肝臟血清生化指標是重要的臨床監(jiān)測方法。ALT升高超過正常值上限2～5倍，但無臨床癥狀，2～4周監(jiān)測血清生化指標。ALT升高超過正常值上限3倍，TBIL升高超過正常值上限2倍，ALP正常，提示肝細胞性黃疸，立即停藥。ALT升高超過正常值上限10倍，肯定為急性肝損傷，立即停藥。19精選課件急性藥物性肝損傷全國多中心回顧性病例調查

中華醫(yī)學會消化分會肝膽疾病協(xié)作組20精選課件方法

采用多中心回顧性病例登記調查方法，收集統(tǒng)計全國14家大型醫(yī)院2000年1月～2005年6月間成年住院病例，分析急性藥物性肝損傷臨床征象，按照國際共識意見診斷方法，進行急性藥物性肝損傷關聯(lián)性評價，列出可能導致急性藥物性肝損傷的藥物。

21精選課件結果22精選課件全國14家醫(yī)院年度病例報告數(shù)及其年度分布

23精選課件

全國14家大型綜合性醫(yī)院2000年到2005年急性藥物性肝損傷成年住院病例1207例，其中有185例因個案調查資料不完整無法納入分析，可供實際分析病例數(shù)1022例。24精選課件

急性藥物性肝損傷的臨床類型與年齡之間的關系

25精選課件

按照國際共識意見進行臨床生化分型的結果是，肝細胞型801例，膽汁淤積型182例，混合型39例。肝細胞型肝損傷構成比最高801例（78.4%）；重癥藥物性肝損傷68例（6.65%)；死亡5例，病死率0.49%。26精選課件急性藥物性肝損傷病因分析的關聯(lián)性評價非?？赡芎芸赡芸赡懿淮罂赡軣o關無法評價合計HC14427428836455801CS1958718026182MIXED92360013917235536544482102227精