肝硬化患者腸道細(xì)菌感染的研究進(jìn)展

肝硬化患者腸道細(xì)菌感染的研究進(jìn)展

肝硬化患者易感染細(xì)菌感染。腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng),腸道動(dòng)力減弱和腸腔滲透性增加導(dǎo)致的細(xì)菌易位是細(xì)菌感染的原因,同時(shí)也是細(xì)菌的副產(chǎn)物內(nèi)毒素的主要來(lái)源。近年大量研究認(rèn)為肝硬化細(xì)菌感染和/或內(nèi)毒素血癥與食管靜脈曲張出血、早期再出血、凝血功能異常、血液高動(dòng)力循環(huán)和肝功能惡化有關(guān),嚴(yán)重影響肝硬化患者的預(yù)后,是造成肝硬化患者死亡率增加的一個(gè)重要原因。本文就相關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。一、內(nèi)毒素血癥對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的影響(一)內(nèi)毒素式的細(xì)菌易位(NitricOxide,NO)肝硬化時(shí)NO的過(guò)量產(chǎn)生引起動(dòng)脈血管擴(kuò)張是造成高動(dòng)力循環(huán)發(fā)生的主要原因。NO過(guò)度產(chǎn)生不但降低了血管的收縮性,同時(shí)也降低了對(duì)血管收縮藥的反應(yīng)性。細(xì)菌易位、門體分流和肝臟清除率減少共同導(dǎo)致了門脈血流和體循環(huán)內(nèi)出現(xiàn)細(xì)菌、內(nèi)毒素和炎性細(xì)胞因子,從而增加肝硬化時(shí)NO的產(chǎn)生。過(guò)量NO產(chǎn)生損害腸道上皮的完整性,誘導(dǎo)胃黏膜損害,分解肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架,擴(kuò)張上皮細(xì)胞間的緊密連接,抑制ATP的生成,增加腸腔的滲透性,這些因素又促進(jìn)了肝硬化時(shí)細(xì)菌易位的發(fā)生。NO的產(chǎn)生增加主要是通過(guò)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的細(xì)胞因子分泌(如腫瘤壞死因子)和GTP環(huán)水解酶I途徑。GTP環(huán)水解酶I能夠增加促進(jìn)NO合成的重要輔助因子四氫生物蝶呤的合成。有研究發(fā)現(xiàn)伴有膿毒癥休克與不伴有膿毒癥休克的肝硬化患者相比,血管阻力更低。作為內(nèi)毒素血癥標(biāo)記的脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)的濃度,在40%肝硬化腹水患者中升高,而不伴有腹水的肝硬化患者則不升高。說(shuō)明由于內(nèi)毒素血癥和細(xì)菌易位導(dǎo)致NO增加可能會(huì)加重門靜脈高壓程度和導(dǎo)致肝功能惡化。血清NO的水平不但與內(nèi)毒素血癥顯著相關(guān),而且在肝硬化腹水或腎功能衰竭患者中增加,并且與血清腎素活性,醛固酮、抗利尿激素和低尿鈉相關(guān)。選擇性使用抗生素預(yù)防腸道感染可以使LBP降至正常,腎素活性和NO降低,并且增加肝硬化的全身血管阻力。另外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌易位到腸系膜淋巴結(jié)后,高濃度TNF-α將導(dǎo)致心指數(shù)和門靜脈壓力增加。在大鼠的門靜脈高壓模型上抑制TNF-α的產(chǎn)生可以改善血液高動(dòng)力循環(huán),甚至降低門靜脈壓力。通過(guò)腸道抗感染治療可以降低血中NO、內(nèi)毒素水平,減輕內(nèi)臟血管的擴(kuò)張程度,同時(shí)減少肝硬化腹水的進(jìn)展,說(shuō)明內(nèi)毒素血癥或細(xì)菌易位與血液動(dòng)力學(xué)的改變密切相關(guān)。應(yīng)用NOS抑制劑后,肝硬化的患者前臂基礎(chǔ)血流量增加,應(yīng)用抗生素進(jìn)行腸道抗感染治療后,又降至正常。一項(xiàng)近期研究說(shuō)明腸道抗感染治療可以降低血清內(nèi)毒素濃度和增加全身血管阻力,部分改善慢性全身及外周血管擴(kuò)張和平均動(dòng)脈壓,減少心輸出量和前臂血流量,降低肝靜脈壓力梯度。(二)肝移植抑制了傳統(tǒng)高血壓患者血清因子tnf-和il-6表達(dá)的變化,容易引起腎功能損害肝硬化細(xì)菌感染的患者,炎性因子TNF-α參與了門靜脈高壓時(shí)的血液高動(dòng)力循環(huán)的形成。盡管門靜脈血流和體循環(huán)內(nèi)沒(méi)有細(xì)菌,細(xì)菌易位也能造成消化道和與其相關(guān)的淋巴組織產(chǎn)生和釋放TNF-α。自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)時(shí)出現(xiàn)的腎功能衰竭是嚴(yán)重炎癥反應(yīng)的結(jié)果,與惡化的循環(huán)功能失調(diào)有關(guān),主要表現(xiàn)在循環(huán)中醛固酮、去甲腎上腺素和血清腎素活性的顯著增加,這是因?yàn)楦斡不蛿⊙Y共同導(dǎo)致的循環(huán)功能失調(diào)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)所致。伴有腎功能損害的肝硬化SBP患者,腹水中的中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯升高,血漿和腹水中的TNF-α和IL-6的濃度也明顯升高;肝移植后,TNF-α和IL-6的濃度幾乎恢復(fù)正常,同時(shí)腎功能也得到改善,說(shuō)明肝臟分泌的TNF-α和IL-6對(duì)肝腎綜合征(HRS)的發(fā)生起重要作用。嚴(yán)重肝硬化腹水患者C反應(yīng)蛋白增加,血清尿素水平增加與血清粘蛋白的濃度升高顯著相關(guān),說(shuō)明炎癥和血液動(dòng)力學(xué)異常密切相關(guān)。SBP的患者除了使用抗生素外,靜脈使用白蛋白治療可以減少腎功能損害的發(fā)生。其機(jī)制可能不僅僅由于增加了減少的血漿流量,還可能因?yàn)榘椎鞍着c細(xì)胞因子或NO的結(jié)合及它在敗血癥過(guò)程中的抗氧化作用。細(xì)菌感染導(dǎo)致的血管擴(kuò)張物質(zhì)和腎血管收縮物質(zhì)的釋放可能是造成SBP發(fā)生腎功能損害的另一重要原因。SBP加劇了血液高動(dòng)力循環(huán),主要是因?yàn)榧?xì)菌感染引起的有效血流量減少激活腎素血管緊張素系統(tǒng)所致。盡管動(dòng)脈有效血流量減少和全身血管擴(kuò)張,但伴有腎功能衰竭的SBP患者肝靜脈契壓和HVPG仍然增加,說(shuō)明細(xì)菌感染對(duì)體循環(huán)和內(nèi)臟循環(huán)的作用不同。門靜脈高壓時(shí),肝內(nèi)循環(huán)相對(duì)缺乏NO,增加了對(duì)血管收縮因子的敏感性。縮血管因子ET-1是最強(qiáng)的HSC收縮介質(zhì)。肝臟的ET-1受體主要位于HSC,主要調(diào)節(jié)肝內(nèi)門脈高壓。內(nèi)毒素自身和細(xì)胞因子的釋放強(qiáng)烈誘導(dǎo)ET-1的分泌。在內(nèi)毒素血癥時(shí),ET-1與環(huán)氧合酶的產(chǎn)物結(jié)合增加了門脈血管的阻力。肝硬化患者注射內(nèi)毒素后,肝內(nèi)血管阻力增加,導(dǎo)致門靜脈壓力的進(jìn)一步升高。因此,肝硬化細(xì)菌感染可能部分通過(guò)門靜脈壓力升高或肝內(nèi)血管阻力增加繼發(fā)性地使曲張靜脈壓力增高而誘發(fā)食管靜脈曲張出血。二、內(nèi)源性腎上腺素樣活動(dòng)用凝血彈性描記儀(TEG)研究發(fā)現(xiàn),食管靜脈曲張出血后出現(xiàn)早期再出血的肝硬化患者,在再出血前一天的TEG凝血參數(shù)發(fā)生了改變。應(yīng)用肝素酶I改良的TEG對(duì)失代償肝硬化細(xì)菌感染患者的研究發(fā)現(xiàn)了血中內(nèi)源性肝素樣活動(dòng),但在無(wú)細(xì)菌感染的患者則未發(fā)現(xiàn),并且隨著細(xì)菌感染的消退逐漸消失。血中內(nèi)源性肝素樣活動(dòng)與抗Xa因子的濃度有關(guān),說(shuō)明肝素酶的效應(yīng)是由內(nèi)源性低分子肝素所致。此外,內(nèi)源性肝素樣活動(dòng)在肝硬化急性食管靜脈曲張出血后立即出現(xiàn),可能與止血治療失敗和早期再出血有關(guān)。內(nèi)毒素或細(xì)胞因子可以以一種劑量依賴的方式從內(nèi)皮細(xì)胞釋放肝素類似物。此外,由于細(xì)菌感染致的肥大細(xì)胞激活也釋放肝素。肥大細(xì)胞和激活的內(nèi)皮細(xì)胞又能釋放組織型纖溶酶原激活物(tPA),tPA可以誘導(dǎo)纖維蛋白溶解。菌血癥導(dǎo)致血小板聚積作用缺失,這可能是肝硬化凝血功能損害的另一重要原因。血小板聚集功能缺失可能是由于NO導(dǎo)致的血小板聚集減少、內(nèi)毒素和ET-1能夠通過(guò)釋放前列環(huán)素破壞血小板的聚集作用。30%進(jìn)展期肝病的患者已經(jīng)出現(xiàn)了血管內(nèi)凝血和纖維蛋白溶解加速,如果出現(xiàn)細(xì)菌感染,這些患者很容易發(fā)生DIC。纖溶亢進(jìn)與肝硬化患者的上消化道出血直接相關(guān),但尚不明確細(xì)菌感染與纖溶亢進(jìn)是否直接相關(guān)。食管靜脈曲張出血與纖維蛋白溶解的晝夜節(jié)律有一些聯(lián)系。盡管治療過(guò)程中的大量輸血可能加重這一因素,DIC已經(jīng)報(bào)道發(fā)生在肝硬化合并食管靜脈曲張出血的患者,特別是那些死于持續(xù)出血的患者。肝硬化患者血漿中凝血酶原片斷和D-D二聚體的水平升高與內(nèi)毒素血癥顯著相關(guān),同時(shí)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗生素后,凝血酶原片斷和D-D二聚體的水平可以降至正常。最近的研究報(bào)道肝硬化患者出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)蛋白質(zhì)C系統(tǒng)的活性降低,這種活性降低與嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)及DIC有關(guān)。三、黃髓原激素lps內(nèi)毒素血癥和細(xì)胞因子都可以通過(guò)改變肝臟微循環(huán)功能導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。庫(kù)普弗細(xì)胞和白細(xì)胞浸潤(rùn)介導(dǎo)了內(nèi)毒素所致的肝臟微循環(huán)功能的改變。這些是反應(yīng)性氧中間物和氮中間物的來(lái)源,導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和繼發(fā)的肝細(xì)胞損害。庫(kù)普弗細(xì)胞在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肝臟損害中起關(guān)鍵作用。LPS觸發(fā)了庫(kù)普弗細(xì)胞產(chǎn)生IL-1B、TNF-α、IL-12、IL-18的產(chǎn)生,肝臟的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ,并且在NK細(xì)胞表面誘導(dǎo)Fas-L,所有這些物質(zhì)均導(dǎo)致急性肝細(xì)胞損害。TNF-α自身具有肝毒性,誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。應(yīng)用NF-κB抑制劑可以阻止LPS誘導(dǎo)小鼠肝衰竭的發(fā)生,其主要原因是細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少。另外,肝細(xì)胞上有內(nèi)毒素和脂質(zhì)A的受體,因此可能是導(dǎo)致肝細(xì)胞損害的另一種途徑。抗生素治療可以防止由于酒精導(dǎo)致的早期肝細(xì)胞損害。肝硬化合并細(xì)菌感染后,肝功能迅速惡化,這說(shuō)明一旦細(xì)菌易位,細(xì)菌產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致了肝功能惡化,大部分感染性休克的肝硬化患者會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的肝衰竭。四、細(xì)菌感染的影響細(xì)菌感染常見于肝硬化食管靜脈曲張出血的患者,2周內(nèi)的發(fā)生率高達(dá)66%。2/3感染發(fā)生在住院期間,1/3發(fā)生在出院后。肝硬化患者上消化道出血的發(fā)生率細(xì)菌感染者比無(wú)感染者高4倍。細(xì)菌感染常導(dǎo)致止血治療失敗,發(fā)生早期再出血和死亡。一項(xiàng)臨床薈萃分析證實(shí)肝硬化上消化道出血病人應(yīng)用抗生素預(yù)防感染治療可以顯著提高短期生存率。預(yù)防感染治療改善生存率與應(yīng)用特利加壓素的效果相同。對(duì)120名肝硬化患者的隨機(jī)研究顯示應(yīng)用氧氟沙星除了預(yù)防細(xì)菌感染以外,還可以防止早期再出血和減少治療期間的輸血量。表明細(xì)菌感染觸發(fā)急性食管靜脈曲張出血和與其相關(guān)的早期再出血存在著一種因果聯(lián)系。細(xì)菌感染可以導(dǎo)致肝功能惡化,因此實(shí)際上細(xì)菌感染是靜脈曲張出血的觸發(fā)因素,特別是當(dāng)發(fā)生在細(xì)菌感染時(shí)的肝細(xì)胞損害可以導(dǎo)致門靜脈壓力急性升高。肝硬化患者門靜脈高壓性出血的危險(xiǎn)性與門靜脈高壓的程度,肝功能惡化的程度及曲張靜脈的大小和內(nèi)鏡下顯露的程度有關(guān)。對(duì)有門靜脈血栓的非肝硬化患者研究發(fā)現(xiàn),它們常見重度食管曲張靜脈并伴有紅色征,然而它們出血的發(fā)生率卻顯著低于曲張靜脈程度都相同的肝硬化患者。有文獻(xiàn)記載門靜脈血栓的出血率為12.5%,而ChildA級(jí)伴有重度食管靜脈曲張和中度紅色征的肝硬化患者的出血發(fā)生率為24%,ChildC級(jí)伴有輕度食管曲張而沒(méi)有紅色征的肝硬化病人的出血發(fā)生率為20%。輕度內(nèi)毒素血癥啟動(dòng)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)增加NO和TNF-α的生成,