通心絡(luò)膠囊治療急性缺血性腦卒中的mea分析

通心絡(luò)膠囊治療急性缺血性腦卒中的mea分析

目前，中風(fēng)的發(fā)病率正在增加，中國平均腦損傷率約為80%。已成為我國第一位、全世界范圍內(nèi)第二位致死原因,同時也是成人殘疾的主要原因。至今在急性缺血性卒中藥物治療方面,僅阿司匹林和發(fā)病4.5小時內(nèi)靜脈溶栓具有A級證據(jù)、達(dá)到Ⅰ級推薦。因此,研究開發(fā)新藥及對已上市并廣泛使用的藥物繼續(xù)深入研究以提供更多高質(zhì)量證據(jù)仍然十分必要。通心絡(luò)膠囊是一種具有活血益氣、通絡(luò)止痛功效的中藥復(fù)方制劑。動物實驗及臨床試驗表明:通心絡(luò)治療急性缺血性腦卒中的主要作用機制可能與其增加線粒體Na+-K+-ATP酶活性,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化,促使星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖,加強突觸重建和功能修復(fù),減少炎性介質(zhì)、氧自由基的釋放等有關(guān),可能對神經(jīng)系統(tǒng)級聯(lián)反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)有阻斷作用。有研究表明,作用于缺血性腦卒中后炎癥過程多通路藥物(如中草藥)的作用不容忽視。目前關(guān)于通心絡(luò)的臨床研究發(fā)表較多,雖有一些系統(tǒng)評價發(fā)表,但這些研究或數(shù)據(jù)已陳舊,或評價方法局限性明顯。鑒于該藥使用非常廣泛,近年又有許多臨床試驗發(fā)表,因此嚴(yán)格評價和深入研究得出更為科學(xué)全面的結(jié)論很有必要。本研究參考國際認(rèn)可的方法,對通心絡(luò)治療急性缺血性腦卒中的隨機對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價,以期為進(jìn)一步的臨床研究及臨床應(yīng)用提供證據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的包含1.1.1研究類型1.1.2黨醫(yī)中病各卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)急性缺血性腦卒中患者,年齡、性別不限。缺血性卒中的定義符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議的診斷標(biāo)準(zhǔn),或符合WHO卒中診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)CT和/或MRI排除腦出血。1.1.3其他治療的定義(1)通心絡(luò)u2009vs.安慰劑(兩組其他治療一致);(2)通心絡(luò)加其他治療u2009vs.單用其他治療。其他治療定義為除通心絡(luò)外的任何其他藥物或非藥物治療。試驗組為使用任何劑型通心絡(luò),療程和劑量不限。1.1.4神經(jīng)功能缺損的評估及隨訪情況采用下列1項或多項結(jié)局指標(biāo)的試驗均可被納入。主要結(jié)局指標(biāo):隨訪至少3個月的病死或依賴率,依賴定義為日常生活需要他人幫助,如mRS≥u20093分或BarthelIndex評分≤u200960分或研究者自行制定的標(biāo)準(zhǔn)。次要結(jié)局指標(biāo):(1)治療結(jié)束或隨訪期末神經(jīng)功能缺損變化或改善情況(如各種神經(jīng)功能缺損量表評分的改善),或?qū)⑸窠?jīng)功能缺損改變的有效和無效率(有效包括基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步,無效包括無變化、惡化);(2)不良反應(yīng);(3)治療及隨訪期間各種原因的死亡;(4)生存質(zhì)量評價。1.2文獻(xiàn)檢索及檢索情況參照Cochrane腦卒中組的檢索策略,計算機檢索PubMed(1966~2011.12.23)、EM-base(1966~2011.12.23)、OvidCochrane對照試驗中心數(shù)據(jù)庫(CENTRAL,2011年10月)、CBM(1978~2011.12.23)、CNKI(1980~2011.12.23)、中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(1999~2011.12.23)、中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)(1999~2011.12.23)、VIP(1989~2011.12.23),手工檢索相關(guān)資料(包括中國卒中臨床試驗登記庫)及各論文參考文獻(xiàn)目錄,并向藥廠(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)索取資料。以CBM和MEDLINE為例,其具體檢索策略見框1。1.3質(zhì)量評價隨機序列由兩位研究者獨立互盲根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入試驗、提取資料,按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊方法進(jìn)行質(zhì)量評價(主要是隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法等),并相互核對,通過討論或由第三方協(xié)助解決分歧。與研究報告的作者聯(lián)系獲取缺失的相關(guān)信息。1.4效應(yīng)量大小采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的RevMan5.1軟件進(jìn)行Meta分析(檢驗水準(zhǔn)α=0.05)。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其95%CI表示效應(yīng)量大小,計量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示。使用I2評估異質(zhì)性大小(檢驗水準(zhǔn)α=0.1),若異質(zhì)性小,使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,反之使用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,并通過亞組分析和敏感性分析尋找導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因,擬根據(jù)卒中發(fā)作到開始治療的時間、不同劑量、不同療程等進(jìn)行亞組分析。排除非多中心安慰劑對照試驗后進(jìn)行敏感性分析。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。2結(jié)果2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果共檢索到可能相關(guān)試驗1169個,最終納入39個試驗[14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52],共包括3906例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。各納入研究的基本特征見表1。納入的39個試驗均為通心絡(luò)加用其他治療與單用其他治療比較,療程為7~90天。試驗組用通心絡(luò)膠囊口服,每次2~4粒,每日3次。35個研究所用的其他治療藥物主要包括抗血小板聚集藥物(阿司匹林、氯吡格雷、潘生丁、奧扎格雷鈉等)、抗凝藥物(低分子肝素等)、溶栓藥物(尿激酶等)、神經(jīng)保護劑(依達(dá)拉奉、胞二磷膽堿、乙酰谷酰胺等)和其他中成藥(血栓通、丹參、脈絡(luò)寧、燈盞細(xì)辛等),其余4個試驗未具體描述所用的常規(guī)治療藥物。2個試驗進(jìn)行了3個月隨訪,1個試驗進(jìn)行了6月隨訪;其中1個試驗采用改良Rankin量表(mRS)評價療效,2個試驗采用日常生活活動量表(Barthel指數(shù))評價療效;但無依賴率和生存質(zhì)量評價數(shù)據(jù)。2.2隨機分組不規(guī)范見表2。表2顯示,39個試驗均為單中心非安慰劑對照試驗。除3個試驗報告采用隨機數(shù)字表或計算機隨機數(shù)字法進(jìn)行隨機分組外,其余試驗均未報告隨機分組方法;39個試驗均不清楚是否實施分配隱藏;1個試驗報告采用單盲,1個試驗報告采用雙盲,但未描述盲法的具體實施方法。所有試驗均未報道失訪情況。2.3療效與安全分析2.3.1隨訪結(jié)束后至少3個月的死亡率和依賴率2.3.2發(fā)表性偏倚的可能性20個試驗在治療前后判定了神經(jīng)功能缺損情況,其中16個試驗(1445例)有具體分值可進(jìn)行評分差值比較,因各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=96%,P<0.00001),采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示通心絡(luò)組神經(jīng)功能改善優(yōu)于對照組,其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=–1.09,95%CI(–1.68,–0.49)](見圖2)。漏斗圖分析顯示結(jié)果欠對稱,發(fā)表性偏倚的可能性尚不能排除(見圖3)。21個試驗(2500例)可計算有效率,各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=74%),采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示治療結(jié)束時通心絡(luò)組有效率(91.3%)高于對照組(74.9%),其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.22,95%CI(1.14,1.30)](見圖4)。漏斗圖分析顯示結(jié)果欠對稱,發(fā)表性偏倚的可能性尚不能排除(見圖5)。亞組分析中未發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致療效差異的因素。因無安慰劑對照試驗,故未進(jìn)行敏感性分析。2.3.3兩種主要的不適發(fā)生率各試驗不良反應(yīng)發(fā)生情況見表3。5個試驗發(fā)現(xiàn)治療組伴有惡心、胃部不適(9.7%,20/205),Meta分析結(jié)果顯示惡心、胃部不適的發(fā)生率通心絡(luò)組(9.7%)高于對照組(0%),兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=8.83,95%CI(2.42,32.28)]。未報告發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血(癥狀性或非癥狀性)、顱外出血、過敏和不明原因的器官功能異常(例如:肝、腎、血液、血壓、心臟、呼吸系統(tǒng)等)等不良反應(yīng)。2.3.4個試驗報告在3個月內(nèi)4個試驗(348例)報告了在治療期內(nèi)對照組發(fā)生5例由各種原因引起的死亡事件。1個試驗報告在3個月隨訪中治療組(50例)發(fā)生2例死亡(4%);對照組(50例)發(fā)生3例死亡(6%),兩組病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3通心絡(luò)膠囊的應(yīng)用效果是否符合臨床試驗本研究所納入的通心絡(luò)治療急性缺血性腦卒中的臨床試驗和病例數(shù)較多,提示該藥使用很廣。所納入試驗合并的Meta分析結(jié)果提示通心絡(luò)膠囊能有效改善急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能缺損,無嚴(yán)重不良反應(yīng)。但所納入試驗中無多中心安慰劑對照試驗,多數(shù)未報告分配隱藏、盲法及失訪等,故可能存在較高偏倚風(fēng)險,對其結(jié)果解釋應(yīng)謹(jǐn)慎。要保證藥物研究的可靠性,多中心的安慰劑對照試驗非常重要,否則只可認(rèn)為其有潛在療效而需要進(jìn)一步研究證實。3個月或以上的病死或依賴率是目前國際普遍使用的主要療效判定指標(biāo)之一。所納入試驗均未報告病死或依賴率,故遠(yuǎn)期療效尚不能得出結(jié)論。但關(guān)于中醫(yī)藥療效評價采用什么指標(biāo)最恰當(dāng),目前尚無定論,值得進(jìn)一步探討。所納入的39個研究中有21個試驗(共2500例)觀察了神經(jīng)功能缺損改善情況,均為非安慰劑對照試驗。Meta分析提示通心絡(luò)膠囊能有效改善急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能缺損。按1995年全國第四屆腦血管病會議制訂的神經(jīng)功能缺損程度及生活狀態(tài)進(jìn)行評分,分為基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步、無變化、惡化和死亡。其中基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步定為有效,無變化、惡化、死亡定為無效。有效人數(shù)比總?cè)藬?shù)為有效率。已發(fā)表在Cochrane圖書館和《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》的系統(tǒng)評價也采用了與本系統(tǒng)評價相似的計算神經(jīng)功能缺損改善有效率的方法。惡心、胃部不適是通心絡(luò)的主要不良事件,尚無顱內(nèi)出血(癥狀性或非癥狀性)等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的報告。半數(shù)以上(21個)研究未報告不良反應(yīng)的發(fā)生(見表3),這是今后治療研究報告應(yīng)注意的問題。盡管本系統(tǒng)評價采用Cochrane系統(tǒng)評價方法進(jìn)行研究,仍存在局限性