BestofASCO點(diǎn)評(píng)前列腺癌

前列腺癌男性最常見的腫瘤，腫瘤致死原因的第二位根據(jù)PSA,活檢的Gleason評(píng)分,T分級(jí)分為高、中、低?；颊摺?gt;cT2c和/或PSA>20ng/ml和/或Gleason>8〕CaPSURE

數(shù)據(jù)庫

44%in1990-1994

29%in2001-2004

24%in2004-2007

JemaletalCACancerJClin.2009;59〔4〕:225-49D’AmicoetalJAMA1998;280:969-974CooperbergetalWorldJUrol2008;26:211-218概述CALGB90401:化療±貝伐單抗治療進(jìn)展性去勢(shì)治療失敗的前列腺癌〔CRPC〕III期臨床研究放射治療聯(lián)合去勢(shì)治療與局部進(jìn)展期或高危前列腺癌患者生存改善相關(guān)Denosumab在CRPC骨轉(zhuǎn)移患者中對(duì)于骨相關(guān)事件〔SREs〕的預(yù)防/延遲作用優(yōu)于唑來膦酸一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照的III期臨床研究：多西紫杉醇、強(qiáng)的松、撫慰劑與多西紫杉醇、強(qiáng)的松、貝伐單抗在治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)治療失敗前列腺癌患者〔mCRPC〕的對(duì)照研究Wm.KevinKelly,SusanHalabi,MichaelCarducci,DanielGeorge,JohnF.Mahoney,WalterM.Stadler,MichaelMorris,PhilipKantoff,PaulMonk,EricJ.SmallCancerandLeukemiaGroupB〔CALGB〕&EasternCooperativeOncologyGroup〔ECOG〕CALGB90401

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子〔VEGF〕在CRPC患者中的作用較低水平的基線尿液VEGF水平與生存改善相關(guān)〔P=0.024〕.〔Bok,R.A.etal.CancerRes2001;61:2533-2536〕在197CRPC患者的多因素分析中，血清VEGF水平可以預(yù)測(cè)生存時(shí)間〔GeorgeDJ,etal.ClinCancerRes.20017:1932-6〕因素HRPVEGF〔>260vs≤260〕2.42.006可測(cè)量病灶〔YvsN〕2.01<.001堿性磷酸酶〔>170vs≤170〕1.60.030基線PSA〔>150vs≤150〕1.48.050CRPC患者中的II期臨床研究作者樣本量客觀反響率PSA降低50%

TTP-PSA〔月〕中位生存〔月〕Savareseetal.1雌莫司汀多西紫杉醇4750%68%720Ohetal.2雌莫司汀多西紫杉醇卡鉑4055%68%918Picusetal.3雌莫司汀多西紫杉醇貝伐單抗7759%75%8241JClinOncol.2001May1;19〔9〕:2509-162Cancer.2003Dec15;98〔12〕:2592-83Picusetal.Cancerinpress

地塞米松8mgPOx3次

+多西紫杉醇

75mg/m2d1Q21天+強(qiáng)的松

10mg/天PO+貝伐單抗15mg/kgIVd1Q21天〔n=524〕未接受過化療或者生物治療的CRPC患者

〔N=1050〕根據(jù)24個(gè)月的生存可能性分層〔<10%,10%-29.9%,

≥30%〕,年齡〔<65歲≥65歲〕,動(dòng)脈血管事件的相關(guān)病史地塞米松8mgPOx3次

+多西紫杉醇

75mg/m2d1Q21天+強(qiáng)的松

10mg/天PO+撫慰劑IVd1ofQ21〔n=526〕KellyWK,etal.ASCO2010.AbstractLBA4511.CALGB90401:CPRC患者中化療±貝伐單抗

的III期臨床研究CALGB90401：研究目標(biāo)主要目標(biāo)多西紫杉醇、強(qiáng)的松聯(lián)合貝伐單抗治療與單純的多西紫杉醇、強(qiáng)的松相比能否延長(zhǎng)CPRC患者的總生存〔OS〕次要目標(biāo)比較兩組方案在CPRC患者中的無進(jìn)展生存〔PFS〕比較兩組患者中治療后PSA下降50%的比例比較兩組患者中三級(jí)或者更高毒性的發(fā)生比例基線特征

〔N=1050〕2005，5月–2007，12月Arm1DP+BN=524Arm2DPN=526種族白人88%87%年齡<6565+34%66%33%67%動(dòng)脈血管事件的病史YesNo7%93%8%92%24個(gè)月的預(yù)計(jì)生存可能<10%10%-29.9%30%+18%34%47%18%35%47%ECOGPS評(píng)分0,1296%4%95%5%可測(cè)量病灶48%52%阿片類藥物的使用比例35%35%CALGB90401:總生存及無進(jìn)展生存KellyWK,etal.ASCO2010.AbstractLBA4511.結(jié)果,月〔范圍〕貝伐單抗〔n=524〕撫慰劑〔n=526〕HR

〔95%CI〕P值中位總生存22.6〔21.1-24.5〕21.5〔20.0-23.0〕0.91〔0.78-1.05〕.181中位無進(jìn)展生存9.9〔9.1-10.6〕7.5〔6.7-8.0〕0.77〔0.68-0.88〕<.0001CALGB90401:無進(jìn)展生存KellyWK,etal.ASCO2010.AbstractLBA4511.1.0生存概率0.80.60.40.2006121824303642月?lián)嵛縿?CT貝伐+CT526303134753484052438119497441551HR:0.77〔95%CI:0.68-0.88〕LogrankP<.0001撫慰劑

+CT貝伐單抗+CT中位無進(jìn)展生存

月〔范圍〕9.9〔9.1-10.6〕7.5〔6.7-8.0〕PatientsatRisk,nMedianDP=21.5〔20.0-23.0〕MedianDPB=22.6〔21.1-24.5〕HR=0.91〔0.78-1.05〕DP+貝伐DP變量PS01血紅蛋白<=12.8>12.8堿性磷酸酶<=118>118乳酸脫氫酶<=205>205PSA<=85>85TEST<=20>20總計(jì)lN=1050組1DP+B26.716.719.326.727.919.726.019.426.620.122.622.822.6中位生存(月)組2DP23.817.217.026.726.616.326.516.324.518.419.923.421.5HR0.8320.9960.8151.0451.0140.7931.0190.8020.8960.8920.7891.0740.906p-值0.0810.9710.040.1450.9020.020.870.0290.3230.2670.0160.5490.18100.250.50.7511.251.51.752選擇性亞組的生存分析聯(lián)合貝伐單抗治療顯著改善其他臨床終點(diǎn)KellyWK,etal.ASCO2010.AbstractLBA4511.臨床終點(diǎn),%〔95%CI〕貝伐單抗〔n=524〕撫慰劑〔n=526〕P

值PSA下降≥50%69.5〔65.2-73.5〕57.9〔53.3-62.3〕.0002客觀反響率53.2〔46.8-59.6〕42.1〔36.2-48.2〕.0113聯(lián)合貝伐單抗與更多的毒性反響相關(guān)KellyWK,etal.ASCO2010.AbstractLBA4511.CALGB90401:結(jié)論多西紫杉醇/強(qiáng)的松/地塞米松聯(lián)合貝伐單抗治療沒有顯著改善CRPC患者的總生存聯(lián)合貝伐單抗治療可以顯著改善其他臨床結(jié)果無進(jìn)展生存,PSA降低,可測(cè)量疾病的比例貝伐單抗治療與更嚴(yán)重的毒性反響相關(guān)KellyWK,etal.ASCO2010.AbstractLBA4511.去勢(shì)治療+

放療治療局部進(jìn)展期前列腺癌的III期隨機(jī)組間對(duì)照研究NCICCTGPR.3/MRCPR07/SWOGR3P.R.Warde,M.D.Mason,M.R.Sydes,M.K.Gospodarowicz,G.P.Swanson,P.Kirkbride,E.Kostashuk,J.Hetherington,

K.Ding,W.R.Parulekar研究背景單純放療的結(jié)果令人失望既往EORTC及RTOG研究結(jié)果說明輔助內(nèi)分泌〔去勢(shì)〕治療〔ADT〕使患者獲益早期應(yīng)用術(shù)后內(nèi)分泌〔去勢(shì)〕治療及放療能否使患者獲益仍無明確結(jié)論MRCPR02隨機(jī)研究1992277例患者T2-T4N0M0單純放療vs.單純睪丸切除術(shù)vs.放療+睪丸切除術(shù)聯(lián)合放療未能取得生存獲益FellowsetalBrJUrol.1992Sep;70〔3〕:304-9

持續(xù)ADT治療+

放療〔n=603〕持續(xù)ADT治療〔n=602〕局部進(jìn)展期/高危前列腺癌患者〔N=1205〕按照基線PSA水平分層〔<20vs20-50vs>50μg/L〕,激素治療〔睪丸切除術(shù)vsLHRH拮抗劑+抗雄激素治療〕,淋巴結(jié)分期〔臨床vs放射學(xué)vs手術(shù)〕,Gleason評(píng)分〔<8vs8-10〕,既往激素治療,治療中心.WardePR,etal.ASCO2010.AbstractCRA4504.去勢(shì)治療〔ADT〕±外放射治療〔EBRT〕治療進(jìn)展期/高危前列腺癌的III期臨床研究NCICCTGPR.3/MRCPR07/SWOGR3研究目標(biāo)：評(píng)價(jià)局部進(jìn)展期/高危前列腺癌患者EBRT聯(lián)合ADT治療對(duì)以下因素的影響：主要終點(diǎn)：總生存次要終點(diǎn)：疾病特異性生存疾病進(jìn)展時(shí)間局部病癥控制生活質(zhì)量治療方案去勢(shì)治療〔ADT〕雙側(cè)睪丸切除術(shù)或LHRH拮抗劑抗雄激素治療2周,可選擇持續(xù)治療放療〔EBRT〕盆腔放療45Gy/25次/5

周前列腺放療20-24Gy/10-12次/2-2.5

周如果研究醫(yī)生認(rèn)為患者不適合行骨盆放療，可只進(jìn)行前列腺放療主要入組標(biāo)準(zhǔn)T3/T4,N0/Nx前列腺癌或T2前列腺癌PSA>40μg/L或T2前列腺癌PSA>20μg/L及Gleason評(píng)分8-10入組標(biāo)準(zhǔn)和基線特征WardePR,etal.ASCO2010.AbstractCRA4504.ADT±EBRT:總生存〔OS〕WardePR,etal.ASCO2010.AbstractCRA4504.Reprintedwithpermission.1008060402000369患者比例〔%〕年HR:0.77〔95%CI:0.61-0.98;

P=.0331〕7-yrOS:74%7-yrOS:66%ADTADT+RTPatientsatRisk,n

ADT

ADT+RT602

603509

512213

23251

60死亡175145ADT±EBRT:疾病特異性生存〔DSS〕WardePR,etal.ASCO2010.AbstractCRA4504.Reprintedwithpermission.1008060402000369YrsHR:0.57〔95%CI:0.37-0.78;

P=.001〕7-yrDSS:90%7-yrDSS:79%PatientsatRisk,n

ADT

ADT+RT602

603509

512213

23251

60ADTADT+RT前列腺癌相關(guān)死亡

8951患者比例〔%〕ADT±EBRT:安全性WardePR,etal.ASCO2010.AbstractCRA4504.ADT±EBRT:結(jié)論在局部進(jìn)展期/高危前列腺癌患者中，外放療聯(lián)合去勢(shì)治療與單純?nèi)?shì)治療相比，有效性顯著提高總生存改善23%疾病特異性生存改善43%遲發(fā)毒性兩組相似研究者認(rèn)為，根據(jù)這些數(shù)據(jù)局部進(jìn)展期/高危前列腺癌患者外放療聯(lián)合去勢(shì)治療應(yīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療WardePR,etal.ASCO2010.AbstractCRA4504.Denosumab與唑來膦酸治療

去勢(shì)治療失敗的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者

對(duì)照研究KarimFizazi,1MichaelCarducci,2MatthewSmith,3RonaldoDami?o,4JanetBrown,5LawrenceKarsh,6

PiotrMilecki,7MichaelRader,8NealShore,9

SylviaTadros,10

HueiWang,10

QiJiang,10

RogerDansey,10CarstenGoessl10研究背景超過75%的進(jìn)展期前列腺癌患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移1

骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨破壞臨床結(jié)果-骨相關(guān)事件〔SREs〕2靜脈IV唑來膦酸〔ZA〕是唯一FDA批準(zhǔn)的用于CPRC患者中可延長(zhǎng)或預(yù)防SREs的雙磷酸鹽31ColemanR.Clinicalfeaturesofmetastaticbonediseaseandriskofskeletalmorbidity.ClinCancerRes.2006;12〔20Suppl〕:6243s-6249s.2ColemanRE.Metastaticbonedisease:clinicalfeatures,pathophysiologyandtreatmentstrategies.CancerTreatRev.2001;27:165-76.3SaadF,GleasonDM,MurrayR.JNatlCancerInst.2002;94:1458-1468.病理骨折骨放療外科手術(shù)脊髓壓迫核因子κ-B配體的受體沖動(dòng)劑〔RANKL〕

–

腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨質(zhì)破壞“惡性循環(huán)〞的中心介質(zhì)PTHrP,BMP,

TGF-β,IGF,FGF,

VEGF,ET1,WNTOsteoblastsActivated

OsteoclastPDGF,BMPsTGF-β,IGFsFGFsAdaptedfromRoodmanD.NEnglJMed.2004;350:1655.RANKLRANKTumor

CellDenosumab可中斷腫瘤誘導(dǎo)骨質(zhì)破壞的“惡性循環(huán)〞PDGF,BMPsTGF-β,IGFsFGFsOsteoblastsRANKLRANK

DenosumabTumor

CellFormation

InhibitedApoptotic

OsteoclastPTHrP,BMP,

TGF-β,IGF,FGF,

VEGF,ET1,WNTAdaptedfromRoodmanD.NEnglJMed.2004;350:1655.Denosumab:藥物性質(zhì)及相關(guān)臨床研究RANKL的高親和性人源化單抗皮下注射給藥特異性:不與TNF-α,TNF-β,TRAIL,或CD40L結(jié)合I抑制破骨細(xì)胞的形成和活化轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中預(yù)防/延遲骨相關(guān)事件優(yōu)于唑來膦酸[1]實(shí)體瘤及多發(fā)性骨髓瘤中預(yù)防/延遲骨相關(guān)事件不優(yōu)于唑來膦酸[2]1.StopeckA,etal.SABCS2009.Abstract22.

2.HenryD,etal.ECCO/ESMO2009.Abstract20LBA.

Denosumab120mgSC+撫慰劑IVq4w

〔n=950〕唑來膦酸4mgIV+撫慰劑SC

q4w

〔n=951〕CRPC骨轉(zhuǎn)移患者,既往或目前未接受雙磷酸鹽治療〔N=1901〕FizaziK,etal.ASCO2010.AbstractLBA4507.Denosumabvs.唑來膦酸-CRPC骨轉(zhuǎn)移

患者的治療前瞻、雙盲、撫慰劑對(duì)照的III期研究基線特征主要及次要研究終點(diǎn)的序貫檢測(cè)主要有效性終點(diǎn)

首次出現(xiàn)骨相關(guān)事件的時(shí)間P<0.05Hochbergadjustmentformultiplicitybetweenthetwosecondaryendpoints次要有效性終點(diǎn)

首次出現(xiàn)骨相關(guān)事件的時(shí)間首次及后續(xù)骨相關(guān)事件的時(shí)間〔多發(fā)事件〕HochbergY.AsharperBonferroniprocedureformultipletestsofsignificance.Biometrika.

1998;75:800-802.藥物暴露及根據(jù)腎功能做出的劑量調(diào)整FizaziK,etal.ASCO2010.AbstractLBA4507.Reprintedwithpermission.患者分布Denosumab組:950唑來膦酸組:951隨機(jī):1901終止治療原因

死亡 269〔28.3%〕

退出 164〔17.2%〕

疾病進(jìn)展 113〔11.9%〕

不良反響 43〔4.5%〕

其他

154〔16.2%〕終止治療原因

死亡 294〔30.9%〕

退出 147〔15.5%〕

疾病進(jìn)展 117〔12.3%〕

不良反響 56〔5.9%〕

其他

108〔11.4%〕終止治療:743〔78.1%〕終止治療:722〔76.0%〕

Denosumabvs唑來膦酸:

首次出現(xiàn)骨相關(guān)事件的時(shí)間FizaziK,etal.ASCO2010.AbstractLBA4507.Reprintedwithpermission.1.000.750.500.2500369121518212427未出現(xiàn)