從以學(xué)統(tǒng)計學(xué)看大規(guī)模臨床試驗的概念-張學(xué)中

從醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)看大型臨床試驗的概念

理解&應(yīng)用2007-6-23

理解&應(yīng)用Tel:

88204189e-mail1:zhxz@263.nete-mail2:zhxz0408@北京高血壓聯(lián)盟研究所張學(xué)中Ⅰ.已進(jìn)入隨機(jī)的病人可以退出嗎？答：不能。病人的排除標(biāo)準(zhǔn)僅在隨機(jī)分組時適用。病人一旦被納入研究（隨機(jī)分為各研究性治療組），則不論其是否接受了研究藥物治療，均不得退出研究。全部病人的7天和30天的隨訪表必須填齊。Ⅰ.已進(jìn)入隨機(jī)的病人,研究人員可以使其出組嗎？答：不。病人的排除標(biāo)準(zhǔn)僅在隨機(jī)分組時適用。病人一旦被納入研究（隨機(jī)分為各研究性治療組），則不論其是否接受了研究藥物治療，均不從研究中做出組處理。全部病人的7天和30天的隨訪表必須填齊。Canapatientbewithdrawnfromthestudyoncerandomized?

No.Thepatientexclusioncriteriaapplyonlyatthetimeofrandomization.Onceapatientisentered(randomizedtostudytreatments),thepatientcannotbewithdrawnfromthestudyregardlessofwhetherpatientreceivedstudytreatmentsornot.The7and30-DayFollow-upFormsmustbecompletedforallpatients.Canaparticipantleaveaclinicaltrialafterithasbegun?

Yes.Aparticipantcanleaveaclinicaltrial,atanytime.Whenwithdrawingfromthetrial,theparticipantshouldlettheresearchteamknowaboutit,andthereasonsforleavingthestudy.ClinicalTAserviceofNIH,FDA臨床試驗中的兩個原則不確定原則ITT原則高血壓臨床試驗中的

四個概念研究人群和目標(biāo)人群高血壓的危險和危險因素資料來源：ICH－E9InternationalConferenceonHarmonisation;GuidanceonStatisticalPrinciplesforClinicalTrials/cber/publications.htmhttp://www.nihs.go.jp/dig/ich/EUFDAMHWICH－E9引用須知FederalregisterVol.63,49583－4

Thisguidancerepresentstheagency'scurrentthinkingonstatisticalprinciplesforclinicaltrialsofdrugsandbiologics.[[Page49584]]Itdoesnotcreateorconferanyrightsfor,oron,anypersonanddoesnotoperatetobindFDAorthepublic.Analternativeapproachmaybeusedifsuchapproachsatisfiestherequirementsoftheapplicablestatute,regulations,orboth.Thisguidancerepresentstheagency'scurrentthinkingonstatisticalprinciplesforclinicaltrialsofdrugsandbiologics.[[Page49584]]Itdoesnotcreateorconferanyrightsfor,oron,anypersonanddoesnotoperatetobindFDAorthepublic.Analternativeapproachmaybeusedifsuchapproachsatisfiestherequirementsoftheapplicablestatute,regulations,orboth.ICH－E9引用須知FederalregisterVol.63,49583－4

該指導(dǎo)代表FDA關(guān)于藥品和生物制品臨床試驗統(tǒng)計學(xué)原則的當(dāng)前認(rèn)識。它不產(chǎn)生任何權(quán)力，也不授予任何權(quán)力，既不為了任何人，也不針對任何人,它并不對FDA或公眾進(jìn)行束縛。如果有另外的方法符合應(yīng)用法規(guī)和管理要求或二者兼俱，則那些方法盡可使用。ITTPrincipleITT:通常是intention-to-treat也遇有intent-to-treat－intend-to-treatintention-to-treatmentITT在文獻(xiàn)中：ITTpopulation—ITTsetITTanalysisITTgroupITTpatients英文稱謂ITT原則貫徹處理意向原則?處理意向原則計劃治療原則?意向處理原則意向性治療原則意向治療原則意向性分析原則治療意向原則中文稱謂Clin.DrugInvest.16(6),413-420,1998StatisticalAnalysesThedatearepresentedonanintention-to-treatbasisincluding,asfaraspossible,allpatientswhocommencedrandomizedtreatment.Aparallelanalysisofthe‘perprotocol‘patientpopulationproducedsimilarresults(notgiven).Withdrawalsduetolackofeffectwereincludedusingthemeanofthelast3daysfordiarycardscores,andworstcasescoresforclinicalassessmentsandopinions.Withdrawalsforotherreasonsweretreatedasmissingdata.

Circulation.102(24),2940,December12,2000StatisticalAnalysisAllanalyseswereperformedonanintention-to-treatbasis.

NEJM,345(8),575,Aug.23,2001StatisticalAnalysisPatientswithincompletedatawereexcludedfromanalysis.

Hill’sexample1onITTT

C

T

T

C

C

RUNININTERIMENDHillAB.PrinciplesofMedicalStatistics,7th,1961;258隨機(jī)臨床試驗方案

隨機(jī)試驗安排

310202428306

215458935肺癌病人放療試驗分組302108204246289153355手術(shù)HillAB.PrinciplesofMedicalStatistics,7th,1961;258隨機(jī)臨床試驗結(jié)果手術(shù)重癥出組肺癌病人放療試驗分組手術(shù)30a12b110a28b2

20a34

b324a46b415a53b5

35a6

b7

28a7

治愈率

a/7

b/5?b/7?

310202428306

215458935出組withdrawal離組Dropout錯組DropinDropin:inacomparativetrial,astudysubjectwhotakesanothertreatmentonthetrialinsteadoftheonetowhichheorshewasassignedandremainsavailableforfollow-upDropout:studysubjectwhostoptakingthetreatmenttowhichtheywereassignedbutremainavailableforfollow-upR

C

T的分析方法隨機(jī)化手術(shù)a試驗分組放療b

a1：順從

a2：轉(zhuǎn)組b

ITT分析：（a1+a2）

(b1+b2)

b7

b2:缺失

b1：順從

PP分析：（a1）

(b1)

as-treated分析:（a1）

(b1+a2)

ICH－E9中只有ITT和PP分析按既定方針辦因地制宜肺癌病人

310202428306

215458935Two-yearmortalityinthecoronaryarterybypasssurgerytrialpublishedbyTheEuropeanCoronarySurgeryStudyGroup(1979)(upperpart)andresultsoftheanalysiscarriedoutaccordingtotheintention-to-principleandintermsof<clinicalefficacy>RandomizedtoMedicaltreatmentSurgerySwitchedtosurgery

ReceivedmedicineSwitchedtomedicineReceivedsurgery27215629648354203235036926AnalysisbyMedicaltreatmentSurgery

2PITT29/373(7.8%)21/395(5.3%)1.90.17PP27/323(8.4%)15/369(4.1%)5.60.018DiedSurvivalTotalPP17-24

AnalysingSurvivalDatafromclinicalTrialsandObservationalStudiesEttoreMarubiniandMariaGraziaValsecchiInstituteofMedicalStatisticsandBiometryUniversityofMilanItaly(c)1995byJohnWiley&SonsITT評述臨床研究主要分析應(yīng)包括所有經(jīng)過隨機(jī)安排的病例ITT原則的理想情況在臨床試驗的實際中難于捉到雖有病例排除，但仍然可以認(rèn)為堅持了ITT原則ITT原則包括允許合理運用各種技術(shù)補(bǔ)償缺失值ITT原則是對不完整數(shù)據(jù)的不得已策略應(yīng)用全分析集作估計一般是保守的但有時并不保守Ideal

idea

對ITT尖銳的批評提示百家爭鳴

這原則鼓勵粗心：不管我們是怎么干的，不關(guān)處理給了沒有，都OK－－因為是ITT分析！這原則鼓勵弄虛作假：明知道他沒有按方案吃A藥，不管他真吃的B藥，硬算做吃A藥！這原則鼓勵腐敗官僚：一旦定下方案，不管照辦了沒有，只按原定方案先入為主作評估！硬著頭皮頂住實事求是仔細(xì)認(rèn)真清正廉明ITT原則的統(tǒng)計學(xué)原理按照違反方案的實際情況分組失去假設(shè)檢驗的基礎(chǔ)只考慮實際處理組的比較，置信度不夠樣本小，降低檢驗功效難于客觀公正確定真實處理平衡和均衡一般是數(shù)據(jù)分析的假設(shè)條件按照違反方案的實際情況分組失去區(qū)間估計前提MarkTwain："Therearethreekindsoflies:lies,damnedlies,andstatistics."平衡與均衡

balance&homogeneityimbalance&heterogeneity8&5;6&9全分析集“全分析集”是指分析試驗所用的數(shù)據(jù)集，盡可能完全并且盡可能接近包括所有隨機(jī)化病例的ITT理想。不符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例(既有在隨機(jī)分組前，又有在隨機(jī)分組后)，可以從分析中排除而不會引入偏性，有以下四種情況：A）

入組標(biāo)準(zhǔn)判定在隨機(jī)化之前；B）可以完全客觀地作出有關(guān)違反合格性的檢測；C）所有病例接受相同的違反合格性的檢查（這在開放的研究中或即使在雙盲研究中在檢查之前揭盲的情況下都可能是很困難的，此時要強(qiáng)調(diào)盲態(tài)審查的重要性）；D）所有按特定的入組標(biāo)準(zhǔn)撿出的違反都被排除掉了。僅供參考至確符合方案集

病例的“符合方案”集，有時稱為“合理案例”，“有效”樣本或“可評價病例”樣本。它是在全分析集中定義出的一個子集。這些病人對方案更具依從性，且其特征符合如下準(zhǔn)則：A）對某個預(yù)定的處理規(guī)程，完成最起碼暴露；B）可以得到對主要變量的測定；C）沒有任何大的違反方案的地方，包括違反入組標(biāo)準(zhǔn)。僅供參考至確

研究總體研究人群,研究樣本目標(biāo)總體臨床試驗的研究對象和研究結(jié)果的適用范圍研究人群

studypopulation“人群”非統(tǒng)計學(xué)術(shù)語，是特定試驗中觀察單位（試驗對象）的集合,實質(zhì)應(yīng)為統(tǒng)計學(xué)術(shù)語“研究樣本”studysample。研究總體

studypopulation

“總體”是統(tǒng)計學(xué)中的基本概念，指特定時間（期）內(nèi)所關(guān)心的觀察單位最大的集合。如果用某一變量的數(shù)值作為觀測總體中個體的尺度，于是產(chǎn)生變量數(shù)值的總體。目標(biāo)總體

targetpopulation

從研究總體得出統(tǒng)計結(jié)論，能否或怎樣推廣到以后所關(guān)心的總體（目標(biāo)總體）,要有個推廣(generalization)過程，目標(biāo)總體可能與研究總體有所不同：可以更大些，甚至是另一個。ITT人群

intenttotreatpopulationPP人群

perprotocolpopulation全分析集

fullanalysisset

臨床試驗對象其它名稱有效樣本集

perprotocolset文獻(xiàn)ICH-E9受試者

subject目標(biāo)總體和研究總體研究總體目標(biāo)總體研究總體和研究樣本研究總體入選規(guī)則研究樣本排除規(guī)則再談ITT原則從研究總體隨機(jī)抽樣，隨機(jī)的受試對象構(gòu)成各處理組，要盡最大努力保持原始分組。各處理組的受試對象作為不同樣本都應(yīng)是同一研究總體的代表；各組的治療效果的評判不應(yīng)受組內(nèi)數(shù)目和構(gòu)成變化的干擾。從試驗得出的統(tǒng)計結(jié)論，應(yīng)該推廣到目標(biāo)總體。治療意向原則（1）提示待發(fā)表“治療意向原則”主張，為了能夠最好地評估一個治療方案的效應(yīng)，應(yīng)該是基于對任一對象的治療意向（即所計劃的處理方案）的評價，而不是評估實際所給予的治療。這原則的推論是，分到任一處理組中的各對象都應(yīng)當(dāng)作為該組成員始終被隨訪，評估和分析，不要受治療計劃執(zhí)行過程中他們是否遵從的干擾。

貫徹處理意向原則（2）提示待發(fā)表

“貫徹處理意向原則”主張，評估一個治療（處理）方案的效果，既有以處理意向（即所計劃的處理方案）為基礎(chǔ)的評價，也有以實際所給予的處理為基礎(chǔ)的評價，二者相比，可能前者為佳。這原則的推論是，分到任一處理組中的各對象都應(yīng)當(dāng)作為該組成員始終被隨訪，評估和分析，不要受處理計劃執(zhí)行過程中他們是否遵從的干擾。學(xué)中試制

ITT原則，另外的說法提示待發(fā)表美國統(tǒng)計協(xié)會（ASA）的一個生物藥學(xué)部在1990年給出定義（Fisher,LD.,1990)：各隨機(jī)分配的病人，就應(yīng)始終包含在隨機(jī)病人的試驗組里，而不管他們對入組規(guī)則的順從情況，不管他們對實際處理的接受情況，也不管他們因按方案處理的偏離情況。Gillings,G.&Koch,G.(1991)關(guān)于ITT的定義給出對隨機(jī)總體的具體限制，認(rèn)為ITT總體可定義為至少接受處理的一種劑量和提供一個或多個關(guān)鍵的有效性變量的隨訪數(shù)據(jù)：一般說，病人應(yīng)分到實際所接受的處理組去，它不同于所隨機(jī)設(shè)計的那組。Gillings,G.&Koch,G.(1991)進(jìn)一步建議，當(dāng)這兩個總體相差5％時，這一定義需重新考慮。ITT原則的沿革提示以史為鑒ITT是由AustinBradfordHill（1897－1991）首先引入的，在他先后共出過12版的著作“醫(yī)學(xué)統(tǒng)計原理”中，從第6版(1955)開始出現(xiàn)這一用語。ITT在1989就被歐州NordicCouncilonMedicine和1988被美國FDA當(dāng)作常規(guī)指南予以接受。在我國，于1993年湯旦林和王松柏就介紹過ITT原則的基本思路和做法。陳錚鳴和邵永孚于1994年指出：“臨床情況錯綜復(fù)雜，在任何一項臨床試驗中，病人對治療的實施率不可能達(dá)到100％。……在具體處理時有一個非常簡單而重要的原則，就是不按病人在研究過程中實際所接受的治療分組，而仍按病人入組時的組別分析，也即按治療意向（Intention-to-treat）分析，否則就會引入偏差。RISKin2003ESHESC&JNC7express

2003ESHESCJNC7expressRisk28246Relativerisk60Absoluterisk60Attributablerisk10Addedrisk230Averagerisk20Lowaddedrisk30Moderateaddedrisk60Highaddedrisk120lifetimerisk03絕對危險,ar

相對危險,rr

優(yōu)勢比,比數(shù)比,or

風(fēng)險比,hr

規(guī)因危險(特異危險),ar

人群規(guī)因危險,Par流行病學(xué)和生物統(tǒng)計學(xué)中的概念

生存分析中的概念概率密度函數(shù)

生存函數(shù)分布函數(shù)風(fēng)險函數(shù)

生存分析中的概念2003ESH/ESC定義的概念

平均危險

增加的危險

低度危險

中度危險

高度危險甚高度危險DefinitionofrisksAbsoluterisk,I=incidenceofCVDper1000(100)in5(8,10,20,25)years;Relativerisk,rr=IE/

IEAttributablerisk,Ar=IE–

IEPopulationattributableriskPar=P*(IE–

IE)Marginalrisk:(Residual)lifetimerisk:cumulativeincidenceovertheremaininglifetime.E-exposure,E-noexposure,P-prevalenceJAMA,Feb,27,2002,V287N3,1003-10

1988年Laupacis等人提出了NNT的概念，將其用于療效或危險的評價。NNT被定義為絕對危險減少值的倒數(shù)，其含義是，在一段時間內(nèi)如果1例事件發(fā)生，需要有經(jīng)過治療(觀察)的病人數(shù)目。NNT=1/(IE–

IE),maybeRR1=RR2,NNT1=2NNT2需治療人數(shù)

(numberneededtotreat,NNT,NNTT)Inclinicaltrials,antihypertensivetherapyhasbeenassociatedwithreductionsinstrokeincidenceaveraging35–40percent;myocardialinfarction,20–25percent;andheartfailure,morethan50percent.10Itisestimatedthatinpatientswithstage1hypertension(SBP140–159mmHgand/orDBP90–99mmHg)andadditionalcardiovascularriskfactors,achievingasustained12mmHgreductioninSBPover10yearswillprevent1deathforevery11patientstreated.InthepresenceofCVDortargetorgandamage,only9patientswouldrequiresuchBPreductiontopreventadeath.JNC7-EXPRESS絕對危險,相對危險,NNT相互關(guān)系舉例情況1RR1=I01/I1=0.03/0.01=3情況2RR2=I02/I2=0.06/0.02=3可以看出,這里RR1和

RR2在數(shù)值上是相同的,但二者所參照的絕對危險不同:I01=0.03,I02=0.06;

二種暴露的絕對危險也不同:

I1=0.01,I2=0.02.引入NNT這個概念:NNT1=1/(0.03-0.01)=50NNT2=1/(0.06-0.02)=25在情況1(暴露或治療),每治療(觀察)50例,會有一個事件ORRRHRRR和OR來自四格表HR來自COX模型RR比OR離1更近HR考慮了時間因素VariablemenwomenAge0.3740.267Age*age-0.00211-0.00127Serumcholesterol(mg/ml)0.02580.0161SBP(mmHg)0.01570.0144Smoking0.5580.0395LVHbyECG1.0530.875Cholesterol*age-0.000362-0.000216Glucoseintolerance0.6020.682Intercept-19.77-16.5CalculatetheCVDriskin8yrswithaidofFraminghamriskequation

AmJ.ofCardiol.1976,V38,46-51不確定原則

當(dāng)，且僅當(dāng)，以下情況才能將一位病人隨機(jī)選入臨床試驗：經(jīng)治醫(yī)生基本上不能確定試驗所涉及的幾個治療組哪一個對該病人最適當(dāng)。如果因為醫(yī)學(xué)的或非醫(yī)學(xué)的理由，經(jīng)治醫(yī)生或病人自己經(jīng)過認(rèn)真比較后能夠確定，試驗所涉及的幾個治療中的一種安排對他（她）是不適當(dāng)?shù)?，則該病人不應(yīng)入選。這里的比較可以是空白對照，也可以是本試驗范圍內(nèi)或范圍外的某種治療。UncertaintyPrincipleApatientcanbeenteredinarandomizedtrialif,andonlyif,theresponsiblephysicianissubstantiallyuncertainastowhichofthetrialtreatmentswouldbemostappropriateforthatparticularpatient.Apatientshouldnotbeenterediftheresponsiblephysician,orthepatient,isforanymedicalornonmedicalreasonsreasonablycertainthatoneofthetreatmentsthatmightbeallocatedwouldbeinappropriateforthatparticularpatient(eitherincomparisonwithnotreatmentorincomparisonwithsomeothertreatmentthatcouldbeofferedtothepatientinoroutsidethetrial).

REFERENCE:

ClinicalTrialsinCARDIOVASCULARDISEASE

CharlesH.Hennekens,M.D.,Dr.P.H.EugeneBraunwaldProofMedicinceHarvardMedicalSchoolCopyright1999byW.B.SaundersCompanypp24-30不確定原則的依據(jù)HELSINKI宣言隨機(jī)原則設(shè)盲技術(shù)和原則受試者適宜和順從LDLLOWERINGANDIVUS(OVER6MPOSTACS)S.Okazakietal.Circulation2004;110:1161Associationeve