單基因遺傳疾病講義

單基因遺傳疾病兒科學(xué)（第9版）單基因遺傳病常染色體顯性常染色體隱性X連鎖顯性X連鎖隱性Y連鎖概述01兒科學(xué)（第9版）系譜圖遺傳代謝病（inbornerrorsofmetabolism，IEM）遺傳性生化代謝缺陷的總稱基因突變--蛋白質(zhì)分子在結(jié)構(gòu)和功能改變--酶、受體、載體缺陷--生化反應(yīng)和代謝異常--反應(yīng)底物或者中間代謝產(chǎn)物蓄積--臨床表現(xiàn)遺傳代謝病種類繁多，目前已達(dá)數(shù)千種，常見有400～500種單一病種患病率較低，但是總體發(fā)病率較高、危害嚴(yán)重，是臨床的疑難雜癥兒科學(xué)（第9版）兒科學(xué)（第9版）遺傳代謝病的致病機制SP基因突變蛋白酶功能降低底物的堆積產(chǎn)物的缺乏旁路代謝途徑旁路代謝產(chǎn)物產(chǎn)生

苯丙氨酸羥化酶

四氫生物蝶呤（BH4）二氫生物蝶呤酪氨酸苯丙氨酸3，4二羥苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶苯丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶苯乳酸＋苯乙酸多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素黑色素甲狀腺素智力低下，癲癇精神行為異常尿液、體液常有鼠尿味皮膚白皙頭發(fā)黃兒科學(xué)（第9版）苯丙酮尿癥02（一）病因兒科學(xué)（第9版）（二）臨床表現(xiàn)患兒出生時正常，通常在3～6個月時開始出現(xiàn)癥狀，1歲時癥狀明顯。神經(jīng)系統(tǒng)：智力發(fā)育落后最為突出，智商常低于正常。有行為異常，如興奮不安、憂郁、多動、孤僻等?？捎邪d癇小發(fā)作，少數(shù)呈現(xiàn)肌張力增高和腱反射亢進。皮膚：患兒在出生數(shù)月后因黑色素合成不足，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白皙。皮膚濕疹較常見。體味：由于尿液和汗液中排出較多苯乙酸，可有明顯鼠尿臭味。（三）實驗室檢查Phe濃度：哺乳3~7天，經(jīng)典型PKU＞1200μmol/L輕度PKU＞360μmol/L～＜1200μmol/L輕度HPA＞120μmol/L～≤360μmol/L尿蝶呤圖譜分析：BH4缺乏癥鑒別診斷HPLC分析尿中新蝶呤（N）增加和生物蝶呤（B）極低，N/B增高，比值（B/B+N%）<5%DHPR活性測定：

二氫生物蝶啶還原酶缺乏癥時該酶活性明顯降低DNA分析苯丙氨酸羥化酶、6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶、二氫生物蝶啶還原酶等基因缺陷兒科學(xué)（第9版）苯丙氨酸負(fù)荷試驗（phenylalanineloadingtest）口服苯丙氨酸100mg/kg，1~4小時測定血苯丙氨酸濃度。BH4負(fù)荷試驗（BH4loadingtest）口服BH420mg/kg（靜脈2~10mg/kg），1，2，4，8小時測定血苯丙氨酸濃度，負(fù)荷前、負(fù)荷后4~8小時進行尿蝶呤譜分析（urinarypterineanalysis）。（四）鑒別診斷

經(jīng)典型PKU和異型PKU，苯丙氨酸負(fù)荷后血苯丙氨酸濃度均升高。異型PKU（BH4缺乏者）BH4負(fù)荷后４～８小時，血苯丙氨酸濃度正常，經(jīng)典型PKU血苯丙氨酸濃度無明顯下降。兒科學(xué)（第9版）兒科學(xué)（第9版）肝豆?fàn)詈俗冃?3又稱Wilson病常染色體隱性遺傳性疾病臨床上以肝硬化、眼角膜K-F環(huán)和錐體外系三大表現(xiàn)為特征發(fā)病率約為1︰30

000~1︰100

000兒科學(xué)（第9版）基因突變，銅藍(lán)蛋白和銅氧化酶活性降低，銅自膽汁中排出銳減，但由于患兒腸道吸收銅的功能正常，因此大量銅貯積在體內(nèi)重要臟器組織，影響細(xì)胞的正常功能。（一）病因兒科學(xué)（第9版）（二）臨床表現(xiàn)起病年齡：5～12歲多見肝臟損害最常見，可呈慢性或者急性發(fā)病神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀：程度不等的錐體外系癥狀眼角膜K-F環(huán)：多見于晚期患兒其他伴發(fā)的癥狀：溶血性貧血、血尿或蛋白尿、精神心理異常等。兒科學(xué)（第9版）血清銅藍(lán)蛋白患兒通常低于200mg/L血清銅氧化酶活性明顯降低24小時尿銅排出量增高可高達(dá)100～1000μg，伴有血銅濃度降低K-F環(huán)檢查早期需在眼科裂隙燈下檢查，以后肉眼亦可見到DNA分析（三）輔助檢查兒科學(xué)（第9版）根據(jù)肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征：特別是角膜K-F環(huán)陽性實驗室檢查結(jié)果，血清銅藍(lán)蛋白低于200mg/L，銅氧化酶吸光度低于0.17可確立診斷（四）診斷兒科學(xué)（第9版）原則：防止或減少銅在組織內(nèi)蓄積，終身治療促進銅排泄的藥物青霉胺（penicillamine）減少銅吸收硫酸鋅青霉胺與鋅鹽聯(lián)合治療可減少青霉胺的用量低銅飲食避免食用含銅量高的食物，如肝、貝殼類、蘑菇、蠶豆、豌豆、玉米和巧克力等（五）治療原則兒科學(xué)（第9版）糖原貯積癥04型號和病名酶缺陷主要臨床表現(xiàn)0型糖原合成酶酮癥低血糖Ⅰa型VonGierke病葡萄糖-6-磷酸酶矮小、肝大、低血糖Ⅱ型Pompe病α-1，4-葡萄糖苷酶肌張力低下、肥厚型心肌病、心臟擴大Ⅲ型Cori病脫支酶低血糖、驚厥、肝大Ⅳ型Andersen病分支酶肝大、進行性肝硬化Ⅴ型McArdle病肌磷酸化酶疼痛性肌痙攣、血紅蛋白尿Ⅵ型Hers病肝磷酸化酶輕度低血糖、生長遲緩、肝腫大Ⅵ型Tarui病肌磷酸果糖激酶肌痙攣、肌紅蛋白尿Ⅸ型肝磷酸化酶激酶肝大兒科學(xué)（第9版）糖原貯積癥Ⅰa型（一）病因葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）基因缺陷常染色體隱性遺傳性疾病是肝糖原貯積癥最常見的類型兒科學(xué)（第9版）（二）臨床表現(xiàn)重癥：新生兒低血糖和乳酸酸中毒典型：嬰兒期肝腫大、生長落后、身材矮小、部分患兒有低血糖癥狀，四肢瘦弱，肝腎增大，骨質(zhì)疏松長期并發(fā)癥：肝腺瘤、進行性腎功能不全兒科學(xué)（第9版）（三）輔助檢查生化異常低血糖、酸中毒，血乳酸、血脂及尿酸升高，肝功能異常口服糖耐量試驗血乳酸明顯下降提示GSDⅠa型胰高血糖素刺激試驗患兒血糖無明顯升高肝組織活檢可見PAS染色陽性物增多；電鏡見胞漿糖原增多DNA分析進行基因診斷肝臟病理兒科學(xué)（第9版）（四）診斷臨床診斷：病史、體征血生化檢測結(jié)果輔助診斷：口服糖耐量試驗、胰高血糖素刺激試驗準(zhǔn)確分型：基因診斷兒科學(xué)（第9版）（五）治療原則：維持血糖正常，抑制低血糖所繼發(fā)代謝紊亂，延緩并發(fā)癥在嚴(yán)重低血糖時，可靜脈給予葡萄糖0.5g/（kg·h）。飲食治療是治療的重要手段日間：少量多次喂給碳水化合物食物夜間：使用鼻飼點滴葡萄糖

（維持血糖4～5mmol/L）1歲后：生玉米淀粉治療補充各種微量元素和礦物質(zhì)兒科學(xué)（第9版）黏多糖貯積病05黏多糖降解酶的缺乏黏多糖積聚在機體不同組織骨骼畸形、智能障礙、肝脾增大等一系列臨床癥狀和體征兒科學(xué)（第9版）（一）病因黏多糖：結(jié)締組織細(xì)胞間的主要成分硫酸皮膚素（dermatansulfate，DS）硫酸肝素（heparansulfate，HS）硫酸角質(zhì)素（karatansulfate，KS）硫酸軟骨素（chondroitinsulfate，CS）透明質(zhì)酸（hyaluronicacid，HA）多糖鏈的降解在溶酶體進行糖苷酶硫酸脂酶乙酸轉(zhuǎn)移酶不同的黏多糖需不同的溶酶體酶進行降解兒科學(xué)（第9版）（二）臨床表現(xiàn)疾病缺陷酶累積代謝物受累部位MPSⅠHurler，Scheieα-1艾杜糖醛酸苷酶（α-lduronidase）硫酸皮膚素、硫酸肝素腦，心，骨，關(guān)節(jié)，眼及其他MPSⅡHunter艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶硫酸皮膚素、硫酸類肝素腦，心，骨，關(guān)節(jié)，眼及其他MPSⅢASanfilippoA類肝素-N-硫酸酯酶硫酸肝素腦MPSⅢBSanfilippoBα-N-乙酰葡糖胺酶硫酸肝素腦MPSⅢCSanfilippoCN-乙酰基轉(zhuǎn)移酶硫酸肝素腦MPSⅢDSanfilippoD葡糖胺-6-硫酸酯酶硫酸肝素腦MPSⅣAMorquioA半乳糖-6-硫酸酯酶硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素腦，關(guān)節(jié)，眼及其他MPSⅣBMorquioBβ-D半乳糖酶硫酸角質(zhì)素心，骨，關(guān)節(jié)，眼及其他MPSⅥMaroteaux-LamyN-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶硫酸皮膚素、硫酸軟骨素心，骨，關(guān)節(jié)，眼及其他MPSⅦSlyβ-D-葡糖醛酸酶硫酸皮膚素、硫酸類肝素、硫酸角質(zhì)素腦，心，骨，關(guān)節(jié)，眼及其他MPSⅨN-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶硫酸角質(zhì)素、硫酸類肝素骨，關(guān)節(jié)兒科學(xué)（第9版）（三）輔助檢查尿黏多糖測定骨骼X線檢查骨質(zhì)疏松顱骨增大，蝶鞍增大脊柱后凸或側(cè)凸，胸骨端增寬椎體呈楔形或扁平掌骨短粗，基底尖，指骨遠(yuǎn)端窄圓，骨化成熟延遲酶學(xué)分析特異性酶活性測定結(jié)果，可對黏多糖病分型DNA分析兒科學(xué)（第9版）（四）治療酶替代治療KatherinePPonder，et

al.

ExpertOpinBiolTher.2007兒科學(xué)（第9版）甲基丙二酸血癥06甲基丙二酸血癥（methylmalonicacidemia，MMA）常染色體隱性遺傳性疾病甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷或其輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷所致患病率約為1/34000兒科學(xué)（第9版）（一）病因MMA分為甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏（mut型）和輔酶鈷胺素代謝障礙兩大類。甲基丙二酰輔酶A變位酶（MUT）輔酶鈷胺素（cblA、cblB、cblH、cblC、cblD和cblF）單純型甲基丙二酸血癥：mut、cblA、cblB及cblH缺陷MMA合并同型半胱氨酸血癥：cblC、cblD和cblF缺陷兒科學(xué)（第9版）（二）臨床表現(xiàn)早發(fā)型1歲內(nèi)起病神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重：驚厥、運動功能障礙、舞蹈徐動癥等血液系統(tǒng)：巨幼細(xì)胞貧血肝腎功能損傷甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷患兒發(fā)病早，迅速進展遲發(fā)型多在4～14歲，甚至于成年期起病脊髓、外周神經(jīng)、肝、腎、眼、血管及皮膚等多系統(tǒng)損害兒童或青少年期：急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，亞急性脊髓退行性變兒科學(xué)（第9版）（三）輔助檢查一般檢查常規(guī)生化檢查包括血尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血氣分析、血糖、電解質(zhì)、血氨、血乳酸及血清同型半胱氨酸測定等。串聯(lián)質(zhì)譜血?；鈮A檢測血丙酰肉堿水平及丙酰肉堿與乙酰肉堿比值升高。氣相色譜-質(zhì)譜尿有機酸檢測尿液中甲基丙二酸、甲基檸檬酸和3-羥基丙酸排量顯著增加。兒科學(xué)（第9版）（四）輔助檢查酶學(xué)分析MMA酶缺陷類型基因突變檢測基因突變分析是MMA分型最可靠的依據(jù)影像學(xué)檢查兒科學(xué)（第9版）（五）治療急性期治療補液、糾酸為主，限制蛋白質(zhì)攝入，保證熱量腹膜透析或血液透析：持續(xù)高氨血癥（血氨＞600μmol/L）左旋肉堿，維生素B12長期治療飲食治療：限制天然蛋白質(zhì)攝入，給予不