c0小細(xì)胞肺癌分子機(jī)制研究進(jìn)展

助于下一代技術(shù)等高通量先進(jìn)開(kāi)展的小細(xì)胞肺癌全組幫助人們發(fā)現(xiàn)了眾多值得關(guān)注的新的分子機(jī)制，一、小細(xì)胞肺癌的全組結(jié)

體細(xì)胞突變，其中約30%的突變可以導(dǎo)致編碼的蛋白產(chǎn)單核苷酸變異數(shù)為175，最常見(jiàn)的突變形式為G-T堿基G-AA-G與以往的研究相一致，均證明了煙草物作用于對(duì)一例腫瘤-正常組織配對(duì)標(biāo)本進(jìn)行的全組53%可能會(huì)導(dǎo)致的功能發(fā)生改變［3］。一代技術(shù)對(duì)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系NCI-H209進(jìn)行的全突變情況。作者發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞系中存在22910細(xì)胞替以往研究小細(xì)胞肺癌高頻率的失活突變包括了小細(xì)胞肺癌腫瘤組織的全組結(jié)果。這兩個(gè)研

中均包含一個(gè)熱點(diǎn)突變［3］。該研究還發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌的基中介體復(fù)合物（MED12MED12LMED13MED13LMED2515MED24、MED25、MED27MED29），NotchHedgehog族成員（NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3SMO）、谷氨酸受體（GRIA1、GRIA2、GRIA3、GRIA4、GRIND1、GRID2和group，hmg）超的 因中，發(fā)現(xiàn)的突變有FLT1FLT24KDRKIT和Ephrin 包括RLF-MYCL1等［3］。增加，其中3q拷貝數(shù)增加會(huì)影響SOX2表達(dá)。作者的MYC成員擴(kuò)增均是排他性的，提示MYC具反的是，明顯的局灶性?xún)H有FHIT。變也見(jiàn)于人小細(xì)胞肺癌組織。Nfib在腫瘤和正常組織中組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶Crebbp發(fā)生［4］。通過(guò)對(duì)15鑒定出3個(gè)新的融合，其中CREBBP-RHBDF1、MPRIP-該文章再次證實(shí)相比其他類(lèi)型的腫瘤，小細(xì)胞肺癌的為7.4/即T。KITPDGFRAPIK3CAFOXL2GNAQGNASFGFR2突變

TP53和RB1。此外，PTENSOX2FGFR1CREBBPEP300SLIT2MLLCOBL和EPHA7也可能是驅(qū)動(dòng)［1］TP53TP53突變不僅是小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)［4］，也是其他類(lèi)型肺癌的主要發(fā)病機(jī)制之一。TP53是最重要的抑 是煙草中的苯芐芘物可導(dǎo)致C：G>A：T顛換［4］。在40%~70%的小細(xì)胞肺癌中存在異常的p53蛋白表達(dá)［8］，采TP53個(gè)重要的驅(qū)動(dòng)［4］。RB1編碼的蛋白在細(xì)胞核中以活化的脫磷酸化和失活的磷酸化形式存在。RB1可參與多約90%的小細(xì)胞肺癌中可見(jiàn)RB1的完全或者其主要作用機(jī)制是調(diào)控RB的異常。子全PTEN（13.2%）突變是最重要的突變，此外還有36個(gè)基因?qū)儆谕蛔兟省?0%的高頻率突變。其中TMEM132D、SPTA1VPS13BCSMD2ANK2ASTN1ASPM和FBN3等8子全似的只有TP53和RB1。因此，TMEM132D、SPTA1和VPS13B有可能成為小細(xì)胞肺癌腫瘤潛在的治療靶點(diǎn)目前得到大量研究證實(shí)的小細(xì)胞肺癌驅(qū)動(dòng)包

大約10%的小細(xì)胞肺癌中可見(jiàn)PTEN突變［4，11］，在Rb/p53雙敲除小鼠中，使一個(gè)PTEN等位失活后可加速小鼠體內(nèi)肺腫瘤的生長(zhǎng)和肝轉(zhuǎn)移；兩個(gè)PTEN等位可誘發(fā)小鼠產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌化的非轉(zhuǎn)移，提示變的PTEN磷酸酶活性受到影響，可失去對(duì)PIP3-AKT通路的負(fù)調(diào)控作用。Li等 介導(dǎo)的PTEN MYC是與小細(xì)胞肺癌最密切相關(guān)的原癌。MYC成的突變形式。MYC編碼的產(chǎn)物是RAS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的30%~50%的肺癌細(xì)胞系和11%~24%的肺癌中可MYCL1活化僅見(jiàn)于小細(xì)胞肺癌。小細(xì)胞肺癌MYCMYC激活的可能與MYCmRNA穩(wěn)定性提高有關(guān)。見(jiàn)至少一種MYC成員的擴(kuò)增。因MYC擴(kuò)增多AuroraG2/MPI3K感，組整合法發(fā)現(xiàn)Myc和RB通路與該藥的療21%［16］，其中難治性患者對(duì)該藥的應(yīng)答率最高。SOX2RudinPeifer等發(fā)現(xiàn)人小細(xì)胞肺癌中SOX基表達(dá)的細(xì)胞增殖能力減弱，作者認(rèn)為SOX-2是小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)之一［3］。SOX還包括SOX3、SOX4、SOX5、SOX6SOX9SOX11SOX14和SOX17，SOX-2是SOX因素，SOX-2異常表達(dá)與成熟細(xì)胞再程序化以獲得多潛能相在小鼠成纖維細(xì)胞中，SOX-2FoxG1聯(lián)合表達(dá)可以促進(jìn)具有自更新能力的神體細(xì)胞產(chǎn)生。SOX-2是肺SOX-2可以促進(jìn)腫比，多數(shù)小細(xì)胞肺癌存在SOX-2高表達(dá)。通過(guò)免疫組化到SOX-2表達(dá)。receptor，F(xiàn)GFR）信號(hào)通路通過(guò)激活RAS-MAPKWNT通路調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄程序；通過(guò)激活PI3K/AKT、Hedgehog、Notch、TGFβ和經(jīng)典WNT間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞侵襲。FGFR共有四個(gè)不同的亞型，即FGFR1-4，F(xiàn)GFR通過(guò)因擴(kuò)增可見(jiàn)于6%小細(xì)胞肺癌，但突變比較罕見(jiàn)［18］。第一代特異性針對(duì)FGFR的藥物主要為PD173074，第二代抑制劑AZD4547、NP6036b［19］。PD173074是一種制小細(xì)胞肺癌生長(zhǎng)、FGF-2誘導(dǎo)的化療耐受和FGFR1擴(kuò)增的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡［17］。目前，針對(duì)FGF通路的抑制劑GSK3052230單藥、聯(lián)合多西紫杉醇或聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療FGFR1擴(kuò)增肺鱗癌的IB期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT01868022）。dovitinib是一種針對(duì)FGFR1、FGFR2和FGFR3的小分子抑制劑［20］，它能特異性抑制FGFR1和FGFR2擴(kuò)增的細(xì)胞生長(zhǎng)，目前采用dovitinib治療晚期肺癌或JNJ42756493（泛FGFR抑制劑）和BIBF1120（FGFR，VEGFR和PDGFR多靶點(diǎn)抑制劑）融合小細(xì)胞肺癌表達(dá)多種融合，已的有TP53NCEH1-GPR160等［4］RLF1和的融合蛋白。同時(shí)，表達(dá)RLF-MYCL1融合的小細(xì)胞肺癌也高表達(dá)MYCL1。沉默帶有RLF-MYCL1融合的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中MYCL1H1092客突變。雖然TP53和RB1突變最常見(jiàn)，還沒(méi)有藥物能直接靶向這兩種。目前的研究結(jié)果提示小細(xì)胞肺癌中可能不存在排他性的并可靶向的驅(qū)動(dòng)（如在非小細(xì)胞肺癌中EGFRALK。盡管小細(xì)胞肺癌靶向藥物研組蛋白修飾與修復(fù)小細(xì)胞肺癌組織中存在CREBBEP300和MLL是該疾病的驅(qū)動(dòng)因一。小細(xì)胞肺癌組織中可發(fā)現(xiàn)離散啟動(dòng)子GF和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZ2制EZH2的藥物能顯著抑制患者衍生的移植物模型patien-evdxenograft中小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)［21。該作者認(rèn)為具有這種突變形式的小細(xì)胞肺癌可能代表了一種新的性小細(xì)胞肺癌病理類(lèi)型。組蛋白去乙?；竐deceylae，與組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶eacetyltransferase相互作用調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控目的的表達(dá)。針對(duì)Ctlottta和istooide［1，對(duì)該通路相關(guān)的臨床研究NCT00702962CT09660C1。小細(xì)胞肺癌中可高表達(dá)PARP，臨床前研究證實(shí)PARP抑制劑對(duì)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系和荷瘤小鼠有效。Veliparib，

效之一，其中采用immunecheckpoint抑制劑治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究正在進(jìn)行中。Ipilimumab是抗CTLA-4全人源單克隆抗體，CA184-041單克隆抗體。Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，nivolumab能延長(zhǎng)晚nivolumabipilimumab細(xì)胞肺癌在內(nèi)4種晚期或轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤的安全性和有效性FDA批準(zhǔn)的抗PD-1單克隆抗體，KEYNOTE-028研究（2015進(jìn)化通路小細(xì)胞肺癌是分化程度的氣道上皮腫瘤，（7%）SD，DCR達(dá)到了31%。類(lèi)似發(fā)育早期的肺組織。HedgehogNotch生［24］。此外，Notch50%HhHh通路活化可引起小細(xì)胞肺癌凋亡并失去致腫瘤性［2425。與小SMORab因子受體、HIgngo和肝細(xì)胞核因子［26。IPI-926和LD225Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。VismdegGC-是一種選擇性抑制SMO/GC-9utumbHhBMS-）/08。其他抑制劑包括-cycop-44ANT61aCK1、GP［27。Notch信號(hào)通路是哺乳動(dòng)物高度保守的胚胎發(fā)育信號(hào)通的分化程度［29］。此外Notch信號(hào)通路不僅具有性和維持

些生物學(xué)特性。近期，NCI組織專(zhuān)家成立了小細(xì)胞肺癌PietanzaMC，ByersLA，MinnaJD，etal.Smallcelllungcancer：willrecentprogressleadtoimprovedoutcomes？Clincancergenomewithcomplexsignaturesoftobaccoexposure.RudM，DurkS，StawiskiEW，etal.ComprehensivegenomicysisidentifiesSOX2asafrequentlyamplifiedPeiferM，F(xiàn)ernandez-CuestaL，SosML，etal.Integrativegenomeysesidentifykeysomaticdrivermutationsofsmall-D’AngeloSP，PietanzaMC.Themolecularpathogenesisofadendriticcell-basedp53vaccine（Ad.p53-DC）insmallcelllungcancer：observedassociationbetweenimmuneresponseandenhancedchemotherapyeffect.ExpertOpinBiolTher，small-celllungcancerintofocus.NatG，2012，44（10）：candidatetumorsuppressorgene，anditshomologue，PTH2，mutationsidentifiedinsmallcell，butnotinnon-smallcellsuppressorofsmallcelllungcancer.MolCancerRes，2014，LiD，ZhangY，XieY，etal.EnhancedtumorsuppressionbyadenoviralPTENgherapycombinedwithcistinchemotherapyinsmall-celllungcancer.CancerGher，AgathanggelouA，CooperWN，LatifF.RoleoftheRas-associationfamily1tumorsuppressorgeneinhumanHookKE，GarzaSJ，LiraME，etal.AnintegratedgenomicapproachtoidentifypredictivebiomarkersofresponsetotheaurorakinaseinhibitorPF-03814735.MolCancerTher，chamberintraocularlensstyleinpatientswithdiabeticfactorreceptorinhibitorPD173074blockssmallcelllungcancerThomasA，LeeJH，AbdullaevZ，etal.Characterizationoffibroblastgrowthfactorreceptor1insmall-celllungcancer.JThoracOncol，2014，9（4）：567-571.

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