c0小細胞肺癌分子機制研究進展

助于下一代技術等高通量先進開展的小細胞肺癌全組幫助人們發(fā)現(xiàn)了眾多值得關注的新的分子機制，一、小細胞肺癌的全組結(jié)

體細胞突變，其中約30%的突變可以導致編碼的蛋白產(chǎn)單核苷酸變異數(shù)為175，最常見的突變形式為G-T堿基G-AA-G與以往的研究相一致，均證明了煙草物作用于對一例腫瘤-正常組織配對標本進行的全組53%可能會導致的功能發(fā)生改變［3］。一代技術對小細胞肺癌細胞系NCI-H209進行的全突變情況。作者發(fā)現(xiàn)該細胞系中存在22910細胞替以往研究小細胞肺癌高頻率的失活突變包括了小細胞肺癌腫瘤組織的全組結(jié)果。這兩個研

中均包含一個熱點突變［3］。該研究還發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌的基中介體復合物（MED12MED12LMED13MED13LMED2515MED24、MED25、MED27MED29），NotchHedgehog族成員（NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3SMO）、谷氨酸受體（GRIA1、GRIA2、GRIA3、GRIA4、GRIND1、GRID2和group，hmg）超的 因中，發(fā)現(xiàn)的突變有FLT1FLT24KDRKIT和Ephrin 包括RLF-MYCL1等［3］。增加，其中3q拷貝數(shù)增加會影響SOX2表達。作者的MYC成員擴增均是排他性的，提示MYC具反的是，明顯的局灶性僅有FHIT。變也見于人小細胞肺癌組織。Nfib在腫瘤和正常組織中組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶Crebbp發(fā)生［4］。通過對15鑒定出3個新的融合，其中CREBBP-RHBDF1、MPRIP-該文章再次證實相比其他類型的腫瘤，小細胞肺癌的為7.4/即T。KITPDGFRAPIK3CAFOXL2GNAQGNASFGFR2突變

TP53和RB1。此外，PTENSOX2FGFR1CREBBPEP300SLIT2MLLCOBL和EPHA7也可能是驅(qū)動［1］TP53TP53突變不僅是小細胞肺癌的驅(qū)動［4］，也是其他類型肺癌的主要發(fā)病機制之一。TP53是最重要的抑 是煙草中的苯芐芘物可導致C：G>A：T顛換［4］。在40%~70%的小細胞肺癌中存在異常的p53蛋白表達［8］，采TP53個重要的驅(qū)動［4］。RB1編碼的蛋白在細胞核中以活化的脫磷酸化和失活的磷酸化形式存在。RB1可參與多約90%的小細胞肺癌中可見RB1的完全或者其主要作用機制是調(diào)控RB的異常。子全PTEN（13.2%）突變是最重要的突變，此外還有36個基因?qū)儆谕蛔兟省?0%的高頻率突變。其中TMEM132D、SPTA1VPS13BCSMD2ANK2ASTN1ASPM和FBN3等8子全似的只有TP53和RB1。因此，TMEM132D、SPTA1和VPS13B有可能成為小細胞肺癌腫瘤潛在的治療靶點目前得到大量研究證實的小細胞肺癌驅(qū)動包

大約10%的小細胞肺癌中可見PTEN突變［4，11］，在Rb/p53雙敲除小鼠中，使一個PTEN等位失活后可加速小鼠體內(nèi)肺腫瘤的生長和肝轉(zhuǎn)移；兩個PTEN等位可誘發(fā)小鼠產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌化的非轉(zhuǎn)移，提示變的PTEN磷酸酶活性受到影響，可失去對PIP3-AKT通路的負調(diào)控作用。Li等 介導的PTEN MYC是與小細胞肺癌最密切相關的原癌。MYC成的突變形式。MYC編碼的產(chǎn)物是RAS信號轉(zhuǎn)導通路的30%~50%的肺癌細胞系和11%~24%的肺癌中可MYCL1活化僅見于小細胞肺癌。小細胞肺癌MYCMYC激活的可能與MYCmRNA穩(wěn)定性提高有關。見至少一種MYC成員的擴增。因MYC擴增多AuroraG2/MPI3K感，組整合法發(fā)現(xiàn)Myc和RB通路與該藥的療21%［16］，其中難治性患者對該藥的應答率最高。SOX2RudinPeifer等發(fā)現(xiàn)人小細胞肺癌中SOX基表達的細胞增殖能力減弱，作者認為SOX-2是小細胞肺癌的驅(qū)動之一［3］。SOX還包括SOX3、SOX4、SOX5、SOX6SOX9SOX11SOX14和SOX17，SOX-2是SOX因素，SOX-2異常表達與成熟細胞再程序化以獲得多潛能相在小鼠成纖維細胞中，SOX-2FoxG1聯(lián)合表達可以促進具有自更新能力的神體細胞產(chǎn)生。SOX-2是肺SOX-2可以促進腫比，多數(shù)小細胞肺癌存在SOX-2高表達。通過免疫組化到SOX-2表達。receptor，F(xiàn)GFR）信號通路通過激活RAS-MAPKWNT通路調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄程序；通過激活PI3K/AKT、Hedgehog、Notch、TGFβ和經(jīng)典WNT間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細胞侵襲。FGFR共有四個不同的亞型，即FGFR1-4，F(xiàn)GFR通過因擴增可見于6%小細胞肺癌，但突變比較罕見［18］。第一代特異性針對FGFR的藥物主要為PD173074，第二代抑制劑AZD4547、NP6036b［19］。PD173074是一種制小細胞肺癌生長、FGF-2誘導的化療耐受和FGFR1擴增的小細胞肺癌細胞發(fā)生凋亡［17］。目前，針對FGF通路的抑制劑GSK3052230單藥、聯(lián)合多西紫杉醇或聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療FGFR1擴增肺鱗癌的IB期臨床試驗正在進行中（NCT01868022）。dovitinib是一種針對FGFR1、FGFR2和FGFR3的小分子抑制劑［20］，它能特異性抑制FGFR1和FGFR2擴增的細胞生長，目前采用dovitinib治療晚期肺癌或JNJ42756493（泛FGFR抑制劑）和BIBF1120（FGFR，VEGFR和PDGFR多靶點抑制劑）融合小細胞肺癌表達多種融合，已的有TP53NCEH1-GPR160等［4］RLF1和的融合蛋白。同時，表達RLF-MYCL1融合的小細胞肺癌也高表達MYCL1。沉默帶有RLF-MYCL1融合的小細胞肺癌細胞系中MYCL1H1092客突變。雖然TP53和RB1突變最常見，還沒有藥物能直接靶向這兩種。目前的研究結(jié)果提示小細胞肺癌中可能不存在排他性的并可靶向的驅(qū)動（如在非小細胞肺癌中EGFRALK。盡管小細胞肺癌靶向藥物研組蛋白修飾與修復小細胞肺癌組織中存在CREBBEP300和MLL是該疾病的驅(qū)動因一。小細胞肺癌組織中可發(fā)現(xiàn)離散啟動子GF和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZ2制EZH2的藥物能顯著抑制患者衍生的移植物模型patien-evdxenograft中小細胞肺癌的生長［21。該作者認為具有這種突變形式的小細胞肺癌可能代表了一種新的性小細胞肺癌病理類型。組蛋白去乙酰化酶edeceylae，與組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶eacetyltransferase相互作用調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控目的的表達。針對Ctlottta和istooide［1，對該通路相關的臨床研究NCT00702962CT09660C1。小細胞肺癌中可高表達PARP，臨床前研究證實PARP抑制劑對小細胞肺癌細胞系和荷瘤小鼠有效。Veliparib，

效之一，其中采用immunecheckpoint抑制劑治療小細胞肺癌的臨床研究正在進行中。Ipilimumab是抗CTLA-4全人源單克隆抗體，CA184-041單克隆抗體。Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，nivolumab能延長晚nivolumabipilimumab細胞肺癌在內(nèi)4種晚期或轉(zhuǎn)移實體瘤的安全性和有效性FDA批準的抗PD-1單克隆抗體，KEYNOTE-028研究（2015進化通路小細胞肺癌是分化程度的氣道上皮腫瘤，（7%）SD，DCR達到了31%。類似發(fā)育早期的肺組織。HedgehogNotch生［24］。此外，Notch50%HhHh通路活化可引起小細胞肺癌凋亡并失去致腫瘤性［2425。與小SMORab因子受體、HIgngo和肝細胞核因子［26。IPI-926和LD225Ⅰ期臨床試驗階段。VismdegGC-是一種選擇性抑制SMO/GC-9utumbHhBMS-）/08。其他抑制劑包括-cycop-44ANT61aCK1、GP［27。Notch信號通路是哺乳動物高度保守的胚胎發(fā)育信號通的分化程度［29］。此外Notch信號通路不僅具有性和維持

些生物學特性。近期，NCI組織專家成立了小細胞肺癌PietanzaMC，ByersLA，MinnaJD，etal.Smallcelllungcancer：willrecentprogressleadtoimprovedoutcomes？Clincancergenomewithcomplexsignaturesoftobaccoexposure.RudM，DurkS，StawiskiEW，etal.ComprehensivegenomicysisidentifiesSOX2asafrequentlyamplifiedPeiferM，F(xiàn)ernandez-CuestaL，SosML，etal.Integrativegenomeysesidentifykeysomaticdrivermutationsofsmall-D’AngeloSP，PietanzaMC.Themolecularpathogenesisofadendriticcell-basedp53vaccine（Ad.p53-DC）insmallcelllungcancer：observedassociationbetweenimmuneresponseandenhancedchemotherapyeffect.ExpertOpinBiolTher，small-celllungcancerintofocus.NatG，2012，44（10）：candidatetumorsuppressorgene，anditshomologue，PTH2，mutationsidentifiedinsmallcell，butnotinnon-smallcellsuppressorofsmallcelllungcancer.MolCancerRes，2014，LiD，ZhangY，XieY，etal.EnhancedtumorsuppressionbyadenoviralPTENgherapycombinedwithcistinchemotherapyinsmall-celllungcancer.CancerGher，AgathanggelouA，CooperWN，LatifF.RoleoftheRas-associationfamily1tumorsuppressorgeneinhumanHookKE，GarzaSJ，LiraME，etal.AnintegratedgenomicapproachtoidentifypredictivebiomarkersofresponsetotheaurorakinaseinhibitorPF-03814735.MolCancerTher，chamberintraocularlensstyleinpatientswithdiabeticfactorreceptorinhibitorPD173074blockssmallcelllungcancerThomasA，LeeJH，AbdullaevZ，etal.Characterizationoffibroblastgrowthfactorreceptor1insmall-celllungcancer.JThoracOncol，2014，9（4）：567-571.

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