液體制劑專家講座

學(xué)習(xí)要求1、掌握液體制劑定義、特點、質(zhì)量要求、分類。2、掌握混懸劑定義、物理穩(wěn)定性、穩(wěn)定劑。3、掌握乳劑定義、處方組成、慣用乳化劑、穩(wěn)定性、制備方法。4、熟悉液體制劑慣用溶劑、附加劑。5、熟悉低分子溶液劑、溶膠劑、高分子溶液劑定義及制備。6、熟悉混懸劑特點、制備方法、質(zhì)量評價方法。7、熟悉乳劑特點、類型、判別方法、形成理論。8、了解不一樣給藥路徑用液體制劑特點。9、了解液體制劑包裝和儲存。液體制劑專家講座第1頁第一節(jié)概述藥品分散在適宜分散介質(zhì)中制成可供內(nèi)服或外用液體形態(tài)制劑定義液體制劑專家講座第2頁按分散系統(tǒng)分類1.

均相液體制劑（1）低分子溶液劑（2）高分子溶液劑2.

非均相液體制劑

（1）溶膠劑（2）乳劑（3）混懸劑液體制劑專家講座第3頁

不一樣分散體系中微粒大小及其特征

液體類型微粒大?。╪m）特征與制備方法低分子溶液劑<1以分子或離子分散澄清溶液，穩(wěn)定；溶解法制備高分子溶液劑<100以分子或離子分散澄清溶液，穩(wěn)定；膠溶法制備溶膠劑1~100以膠態(tài)分散形成多相體系，熱力學(xué)不穩(wěn)定；分散法或凝聚法制備乳劑>100以小液滴狀態(tài)分散，形成多相體系，熱力學(xué)和動力學(xué)不穩(wěn)定，用分散法制備混懸劑>500以固體微粒狀態(tài)分散，形成多相體系，熱力學(xué)和動力學(xué)不穩(wěn)定，用分散法或凝聚法制備。液體制劑專家講座第4頁內(nèi)服液體制劑：混懸劑、乳劑、糖漿劑、滴劑皮膚用：洗劑外用液體制劑五官用：滴鼻、含漱劑直腸、陰道、尿道用：灌腸劑按給藥路徑分類液體制劑專家講座第5頁液體制劑特點優(yōu)點：①藥品分散度大，吸收快；②給藥路徑廣泛，可內(nèi)服，也可外用；③易于分劑量，服用方便；④能降低一些藥品刺激性；⑤有利于提升生物利用度。液體制劑專家講座第6頁缺點：①藥品化學(xué)穩(wěn)定性問題化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定藥品不宜制成液體制劑；②液體制劑體積較大，攜帶、運輸、貯存都不方便；③水性液體制劑輕易霉變，需加入防腐劑，非水溶劑含有一定藥理作用，成本高；④物理穩(wěn)定性問題，非均相液體制劑中藥品分散度大，存在一定程度不穩(wěn)定性。液體制劑專家講座第7頁液體制劑質(zhì)量要求均相液體制劑應(yīng)是澄明溶液；非均相液體制劑分散相粒子應(yīng)小而均勻；口服液體制劑外觀良好，口感適宜；外用液體制劑應(yīng)無刺激；液體制劑應(yīng)濃度準(zhǔn)確，穩(wěn)定，具防腐能力，貯藏和使用過程中不應(yīng)發(fā)生霉變；包裝容器應(yīng)方便患者用藥。液體制劑專家講座第8頁第二節(jié)液體制劑溶劑和附加劑一、液體制劑慣用溶劑二、液體制劑慣用附加劑（一）

增溶劑（二）

助溶劑（三）

潛溶劑（四）

防腐劑（五）矯味劑（六）著色劑液體制劑專家講座第9頁一、液體制劑慣用溶劑選擇溶劑條件：①對藥品含有很好溶解性和分散性；②化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥品或附加劑發(fā)生反應(yīng)；③不影響藥效發(fā)揮和含量測定；④毒性小、無刺激性、無不適臭味。液體制劑專家講座第10頁一、液體制劑慣用溶劑溶劑按介電常數(shù)大小分為極性溶劑、半極性溶劑和非極性溶劑。極性溶劑：①水；②甘油；③二甲亞砜；半極性溶劑：③乙醇；④丙二醇；⑤聚乙二醇；非極性溶劑：⑦脂肪油；⑧液體石蠟；

⑨乙酸乙酯液體制劑專家講座第11頁①蒸餾水(distilledwater)液體制劑專家講座第12頁②甘油（丙三醇，1，2，3-丙三醇，glycerin）液體制劑專家講座第13頁③

二甲亞砜(dimethylsulfoxide,DMSO)能與水、乙醇、甘油、丙二醇等溶劑任意混合，它2.16%水溶液與血漿等滲，濃度60%時可降低水冰點到-80℃，故有很好防凍作用。有“萬能溶劑”之稱。液體制劑專家講座第14頁④

乙醇(alcohol)20%以上乙醇有防腐作用。40%以上乙醇能延緩一些藥品水解。乙醇與水混合時，產(chǎn)生熱效應(yīng)而使體積縮小，故在配制稀醇液時應(yīng)涼至室溫(20℃)后再調(diào)整至要求濃度。液體制劑專家講座第15頁⑤

丙二醇(propyleneglycol)當(dāng)其濃度選取適宜時，作為注射劑溶媒，有速效或延效作用。一定濃度丙二醇尚可作為藥品經(jīng)皮膚或粘膜吸收滲透促進(jìn)劑。液體制劑專家講座第16頁⑥聚乙二醇

(polyethyleneglycol,PEG)優(yōu)良潤滑性、保濕性、分散性、粘接劑、抗靜電劑及柔軟劑等。液體制劑專家講座第17頁⑦脂肪油(fattyoils)包含花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。脂肪油能溶解固醇類激素、油溶性維生素、游離生物堿、有機堿、揮發(fā)油。多用于外用制劑，也可作為內(nèi)服制劑溶劑。但脂肪油輕易氧化酸敗，也易與堿性物質(zhì)發(fā)生皂化反應(yīng)而影響制劑質(zhì)量。液體制劑專家講座第18頁⑧液體石蠟(liquidparaffin)是從石油產(chǎn)品中分離得到液態(tài)飽和烴混合物。輕質(zhì)：密度0.823~0.880g/cm3，用于外用液體制劑；重質(zhì)：密度0.860~0.890g/cm3，慣用于軟膏劑。本品能溶解生物堿，揮發(fā)油及一些非極性藥品，但與水不能混溶?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，但長久受熱和光照會漸漸氧化，日本藥局方和FDA準(zhǔn)許添加維生素E10ppm作抗氧劑?？勺骺诜苿┖筒羷┤軇?。液體制劑專家講座第19頁⑨乙酸乙酯（ethylacetate）為無色油狀液體，微臭。相對密度（20℃）為0.897~0.906g/cm3。有揮發(fā)性和可燃性。在空氣中輕易氧化、變色，需加入抗氧劑。本品能溶解揮發(fā)油、甾體藥品及其它油溶性藥品。常作為搽劑溶劑。液體制劑專家講座第20頁二、液體制劑慣用附加劑（一）增溶劑（二）助溶劑（三）潛溶劑（四）防腐劑（五）矯味劑（六）著色劑（七）其它液體制劑專家講座第21頁（一）增溶劑(solubilizer)

增溶(solubilization)是指一些難溶性藥品在表面活性劑作用下，在溶劑中增加溶解度并形成澄清溶液過程。含有增溶能力表面活性劑稱增溶劑(solubilizer)，被增溶物質(zhì)稱為增溶質(zhì)(solubilizates)。對于以水為溶劑藥品，增溶劑最適HLB值為15~18。慣用增溶劑多為非離子型表面活性劑如聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。每1g增溶劑能增溶藥品克數(shù)稱為增溶量。液體制劑專家講座第22頁（一）增溶劑在液體制劑制備過程中，有些藥品在溶劑中即使到達(dá)飽和濃度，也滿足不了臨床治療所需藥品濃度，這時可加入增溶劑增加藥品溶解度。比如：

煤酚在水中溶解度僅3%左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50%左右，這就是眾所周知“煤酚皂”溶液。液體制劑專家講座第23頁（二）助溶劑(hydrotropyagent)助溶系指難溶性藥品與加入第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子絡(luò)合物、復(fù)鹽或分子締合物等，以增加藥品在溶劑（主要是水）中溶解度過程。當(dāng)加入第三種物質(zhì)為低分子化合物（而不是膠體物質(zhì)或非離子表面活性劑）時，稱為助溶劑。液體制劑專家講座第24頁

助溶機理

（1）形成可溶性分子絡(luò)合物（2）形成復(fù)鹽（3）形成份子締合物液體制劑專家講座第25頁（三）潛溶劑(cosolvent)為了增加難溶性藥品溶解度，常應(yīng)用混合溶劑。當(dāng)混合溶劑中各溶劑在某一百分比時，藥品溶解度與在各單純?nèi)軇┲腥芙舛认啾?，出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱為潛溶劑。與水形成潛溶劑有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等與水組成混合溶劑。如甲硝唑在水中溶解度為10%(W/V)，假如采取水-乙醇混合溶劑，則溶解度提升5倍。液體制劑專家講座第26頁圖：苯巴比妥在不一樣濃度乙醇中溶解度

液體制劑專家講座第27頁機理關(guān)于潛溶劑增加難溶性藥品溶解度機理，普通認(rèn)為是兩種或兩種以上溶劑間發(fā)生氫鍵締合，改變了原溶劑介電常數(shù)。

如：乙醇和水或丙二醇和水組成潛溶劑均降低了水介電常數(shù)，增加了對非解離藥品溶解度。液體制劑專家講座第28頁（四）防腐劑（preservation)

①對羥基苯甲酸酯類②苯甲酸及其鹽③山梨酸及其鹽④苯扎溴胺⑤醋酸氯己定⑥鄰苯基苯酚⑦其它慣用防腐劑以下：液體制劑專家講座第29頁①對羥基苯甲酸酯類對羥基苯甲酸酯類(parabens)又稱尼泊金類。對羥基苯甲酸酯類有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一類優(yōu)良防腐劑，無毒、無味、無嗅、不揮發(fā)、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。在酸性、中性溶液中都有效，但在酸性溶液中作用最強，而在弱堿性溶液中作用減弱，這是因為酚羥基解離所致。本品對霉菌和酵母菌作用強，而對細(xì)菌作用較弱，廣泛用于內(nèi)服液體制劑中。本類防腐劑遇鐵變色，在弱堿、強酸溶液中易水解。丁酯較甲酯易被塑料吸附。液體制劑專家講座第30頁表2-1對羥基苯甲酸酯類溶解度和抑菌濃度酯類溶解度，g/100ml(25℃)水溶液中抑菌濃度（%）水乙醇甘油丙二醇脂肪油1%聚山梨酯-80水溶液甲酯0.25521.3222.50.380.05~0.25乙酯0.1670

25

0.500.05~0.15丙酯0.04950.35262.50.280.02~0.08丁酯0.02210

110

0.160.01液體制劑專家講座第31頁②苯甲酸及其鹽類本品對霉菌和細(xì)菌都有抑制作用，可內(nèi)服也可外用，是一個有效防腐劑。苯甲酸溶解度，水中為0.29%(20℃)，乙醇中為43%(20℃)。通常配成20%醇溶液備用。慣用濃度為0.03%~0.1%。防腐作用是靠未解離分子，而其離子無作用。所以，溶液pH值影響苯甲酸防腐力。苯甲酸pKa=4.2，故溶液pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超出5時解離度增大，防腐能力降低，用量應(yīng)增加至不少于0.5%。液體制劑專家講座第32頁苯甲酸及其鹽類苯甲酸鈉在水中溶解度為55%，在乙醇中微溶（1：80），慣用量為0.1%~0.25%。其抑菌機理及pH值對抑菌作用影響同苯甲酸。苯甲酸防霉作用較尼泊金為弱，而抗發(fā)酵能力則較尼泊金強。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%~0.1%聯(lián)合應(yīng)用對預(yù)防發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，尤其適合用于中藥液體制劑。液體制劑專家講座第33頁③山梨酸及其鹽類本品為白色至黃白色結(jié)晶性粉末，熔點133℃。溶解度：微溶于水（約0.125%，30℃），溶于乙醇（12.9%，20℃），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%）。本品對霉菌和酵母菌作用強，毒性較苯甲酸為低，慣用濃度為0.05%~0.3%，最低抑菌濃度為800~1200μg/ml。防腐作用：未解離分子，在pH4水溶液中效果最好。液體制劑專家講座第34頁④苯扎溴胺又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。淡黃色液體，低溫時形成蠟狀固體。溶于水、乙醇水溶液呈微堿性，強力振搖時，能產(chǎn)生大量泡沫。酸性和堿性溶液中性質(zhì)穩(wěn)定，加熱不易分解，對金屬、橡膠、塑料制品無腐蝕作用，不污染衣服。本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一個優(yōu)良眼用制劑防腐劑，慣用濃度為0.01%~0.1%。液體制劑專家講座第35頁⑤醋酸氯己定醋酸氯己定（chlorhexideacetate）又稱醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑中，為廣譜殺菌劑，用量為0.02%~0.05%。多外用。液體制劑專家講座第36頁⑥鄰苯基苯酚微溶于水，使用濃度0.005%~0.2%廣譜殺菌劑，低毒無味亦可用于水果蔬菜防霉保鮮液體制劑專家講座第37頁⑦其它防腐劑20%乙醇或30%以上甘油都有防腐作用。0.05%薄菏油或0.01%桂皮醛，0.01%-0.05%桉葉油（eucalyptusoil）等也有一定防腐作用。液體制劑專家講座第38頁（五）矯味劑

內(nèi)服液體制劑應(yīng)味道可口，外觀良好，使患者尤其是兒童樂于服用。

1.

甜味劑

2.

芳香劑

3.膠漿劑

4.泡騰劑液體制劑專家講座第39頁1.甜味劑（sweetingagents）

（1）天然甜味劑①蔗糖、單糖漿，桂皮糖漿、橙皮糖漿；山梨醇、甘露醇②甜菊苷（2）合成甜味劑①糖精鈉②阿司帕坦液體制劑專家講座第40頁2.芳香劑在制劑中有時需要添加少許香料和香精以改進(jìn)制劑氣味，這些香料與香精稱為芳香劑，分天然香料和人工香料兩大類。天然香料，由植物提取得到揮發(fā)油。人造香料，在天然香料中添加一定量溶劑調(diào)和而成混合香料。液體制劑專家講座第41頁3.膠漿劑膠漿劑因為粘稠，能干擾味蕾味覺因而可矯味，多用于矯正澀酸味。對刺激性藥品可降低刺激性。在膠漿劑中加入甜味劑如0.02%糖精鈉或0.025%甜菊苷可增加矯味作用。慣用有羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、淀粉、海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓊脂、明膠等。液體制劑專家講座第42頁4.泡騰劑

碳酸氫鹽與有機酸（枸櫞酸、酒石酸）作為泡騰劑，遇水后產(chǎn)生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矯味，慣用于苦味、澀味、咸味制劑，與甜味劑、芳香劑配合使用，可得清涼佳味。液體制劑專家講座第43頁（六）著色劑

著色劑亦稱色素，分天然和人工合成兩類，后者又分為食用色素和外用色素。只有食用色素才可作為內(nèi)服液體制劑著色劑。

1.天然色素

2.人工合成色素（1）食用色素（2）外用色素液體制劑專家講座第44頁（七）其它附加劑有時為了增加液體制劑穩(wěn)定性，尚需加入pH調(diào)整劑，抗氧劑，金屬離子絡(luò)合劑或止痛劑等。

液體制劑專家講座第45頁注意事項有些藥品雖為易溶性藥品，但溶解遲緩，藥品在溶解過程中應(yīng)采取粉碎、加熱、攪拌等辦法；易氧化藥品溶解時宜將溶劑加熱放冷后再溶解藥品，同時應(yīng)加適量抗氧劑；對易揮發(fā)性藥品應(yīng)在最終加入；難溶性藥品可加入適當(dāng)助溶劑、增溶劑等；制備溶液應(yīng)濾過，并經(jīng)過濾器加溶劑至全量。濾過后藥液應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量檢驗。液體制劑專家講座第46頁1、由高分子化合物分散在分散介質(zhì)中形成液體制劑

A、低分子溶液劑

B、高分子溶液劑

C、溶膠劑

D、乳劑

E、混懸劑

B液體制劑專家講座第47頁2、由難溶性固體藥品以微粒狀態(tài)分散在液體分散介質(zhì)中形成多項分散體系

A、低分子溶液劑

B、高分子溶液劑

C、溶膠劑

D、乳劑

E、混懸劑

E液體制劑專家講座第48頁3、關(guān)于液體制劑特點敘述錯誤是

A、同對應(yīng)固體劑型比較能快速發(fā)揮藥效

B、體制劑攜帶、運輸、貯存方便

C、易于分劑量，服用方便，尤其適合用于兒童和老年患者

D、液體制劑若使用非水溶劑含有一定藥理作用成本高

E、給藥路徑廣泛，可內(nèi)服，也可外用B液體制劑專家講座第49頁

4、液體制劑特點正確表述是

A、不能用于皮膚、粘膜和人體腔道

B、藥物分散度大，吸收快，藥效發(fā)揮快速

C、液體制劑藥品分散度大，不易引發(fā)化學(xué)降解

D、液體制劑給藥路徑廣泛，易于分劑量，但不適合用于嬰幼兒和老年人

E、某些固體制劑制成液體制劑后，生物利用度降低

B液體制劑專家講座第50頁5、關(guān)于液體制劑質(zhì)量要求不包含

A、均相液體制劑應(yīng)是澄明溶液

B、非均相液體制劑分散相粒子應(yīng)小而均勻

C、口服液體制劑應(yīng)口感好

D、貯藏和使用過程中不應(yīng)發(fā)生霉變

E、泄露和爆破應(yīng)符合要求

E液體制劑專家講座第51頁6、液體制劑質(zhì)量要求不包含

A、液體制劑要有一定防腐能力

B、外用液體藥劑應(yīng)無刺激性

C、口服液體制劑外觀良好，口感適宜

D、液體制劑應(yīng)是澄明溶液

E、液體制劑濃度應(yīng)準(zhǔn)確，包裝便于患者攜帶和用藥

D液體制劑專家講座第52頁7、關(guān)于液體制劑溶劑敘述錯誤是

A、

水性制劑易霉變，不宜長久貯存

B、20%以上稀乙醇即有防腐作用

C、一定濃度丙二醇尚可作為藥品經(jīng)皮膚或粘膜吸收滲透促進(jìn)劑

D、液體制劑中慣用為聚乙二醇1000~4000

E、聚乙二醇對一些易水解藥品有一定穩(wěn)定作用

D

液體制劑專家