抗生素專家講座

抗生素專家講座抗生素專家講座第1頁

抗生素應(yīng)用于臨床以來，對控制細(xì)菌性感染，保障人類健康起到了十分重大作用。不過伴隨抗生素廣泛使用，也產(chǎn)生了一些新問題。1、細(xì)菌耐藥性普遍增加2、過敏反應(yīng)時有發(fā)生3、因為菌群失調(diào)引發(fā)二重感染4、各種毒性與副反應(yīng)抗生素專家講座第2頁

為了處理這些問題，除了從土壤、海洋等自然環(huán)境中繼續(xù)尋找，分離更有效新抗生素外，對原有抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造來探求含有更加好臨床效果新衍生物也是一個主要方面。因為抗生素化學(xué)及生物化學(xué)進(jìn)展，對它們作用機(jī)制與構(gòu)效關(guān)系已能從分子水平上來進(jìn)行討論。所以上世紀(jì)六十年代以后，反抗生素結(jié)構(gòu)改造研究十分活躍?？股貙＜抑v座第3頁抗生素結(jié)構(gòu)改造主要有以下三種方法：

(1)生物合成法在微生物發(fā)酵制取抗生素過程中，加入一些“前體”物質(zhì)來改變抗生素個別結(jié)構(gòu)。如在青霉菌發(fā)酵過程，加入不一樣乙酸衍生物，就可取得各種不一樣?；鶄?cè)鏈青霉素。

(2)化學(xué)合成法這是指由較簡單有機(jī)化合物為原料，經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)來合成抗生素及其衍生物。此法只限于一些結(jié)構(gòu)較簡單而化學(xué)性質(zhì)又較穩(wěn)定抗生素，如氯霉素、磷霉素等。天然抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)往往比較復(fù)雜，而且不甚穩(wěn)定，要普遍采取化學(xué)合成法來進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造還有一定困難?？股貙＜抑v座第4頁

(3)半合成法這種方法或是以由生物合成所得天然抗生素或其類似物為原料，用化學(xué)合成方法改造其個別結(jié)構(gòu)和制備一些新型衍生物；或是利用微生物一些酶作用，在抗生素分子中改變或引進(jìn)取代基來取得新抗生素，以這些方法制得產(chǎn)品，都稱為半合成抗生素。因在天然抗生素基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，反應(yīng)步驟少易于進(jìn)行，又不受生物合成中微生物代謝限制，故為當(dāng)前抗生素結(jié)構(gòu)改造中用得最多方法?？股貙＜抑v座第5頁抗生素結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)是尋找：

1、比原物質(zhì)活性強(qiáng)

2、抗菌譜廣

3、對耐藥菌也有效

4、化學(xué)性能穩(wěn)定

5、毒性及副作用較小

6、吸收快、血濃度高、排泄遲緩、有較長藥效以及其它優(yōu)越藥理性能新化合物抗生素專家講座第6頁半合成青霉素抗生素專家講座第7頁

抗生素結(jié)構(gòu)改造及其衍生物研究，早在抗生素發(fā)展早期就已開始，但真正決定性改變，是在1959年從發(fā)酵液中成功地分離出青霉素母核(6-APA)，并經(jīng)過6-APA?；磻?yīng)合成了一系列新青霉素后才開始。青霉素是最早發(fā)覺和臨床應(yīng)用得最普遍一個高效低毒抗生素。伴隨青霉素大量使用，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，尤其是金黃色葡萄球菌中耐藥菌株蔓延，成為臨床上一個嚴(yán)重問題。其次，臨床上廣泛使用芐青霉素（青霉素G）對酸不夠穩(wěn)定，抗菌譜不廣（只限于對革氏陽性菌活性較高），以及輕易引發(fā)過敏反應(yīng)等，均限制了它應(yīng)用?？股貙＜抑v座第8頁青霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈?；负耍?-APA）兩個別結(jié)合而成母核個別含有一個噻唑環(huán)及一個

-內(nèi)酰胺環(huán)

抗生素專家講座第9頁打開或改變噻唑環(huán)：依然能保留一個別活力

-內(nèi)酰胺破壞：則完全失去抗菌作用擴(kuò)充

-內(nèi)酰胺：也一樣是沒有活性

在青霉素結(jié)構(gòu)改造中，研究得最多還是側(cè)鏈?；淖??？股貙＜抑v座第10頁6-氨基青霉烷酸（6-APA)6-氨基青霉烷酸是青霉素母核，因為沒有側(cè)鏈，俗稱無側(cè)鍵青霉素。

6-氨基青霉烷酸為白色片狀六面體結(jié)晶，熔點208~209℃，微溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。對酸較穩(wěn)定，易被強(qiáng)堿分解，使

-內(nèi)酰胺環(huán)開裂，也能被青霉素酶所破壞，但比芐青霉素（青霉素G）穩(wěn)定得多。6-氨基青霉烷酸本身抗菌活力較弱，易于?；a(chǎn)生抗菌活力較強(qiáng)各種半合成新型青霉素。

6-氨基青霉烷酸工業(yè)生產(chǎn)方法，常見有兩種?？股貙＜抑v座第11頁（一）青霉素?；噶呀夥ú扇∮晌⑸锂a(chǎn)生青霉素?；噶呀馓烊磺嗝顾貋泶罅恐迫?-APA。依據(jù)裂解底物不一樣，可將青霉素?；阜殖蓛纱箢?。一類存在于霉菌、酵母菌及放線菌中，對苯氧甲基青霉素（青霉素V）裂解能力較強(qiáng)。另一類為細(xì)菌（絕大個別為革氏陰性細(xì)菌）產(chǎn)生酶，對芐青霉素（青霉素G）裂解能力很強(qiáng)。

抗生素專家講座第12頁最常見是大腸桿菌?；?，大腸桿菌?；敢罁?jù)反應(yīng)pH不一樣不但能水解青霉素為6-APA，也能催化相反反應(yīng)，使6-APA與適當(dāng)側(cè)鏈結(jié)合為青霉素。所以，也可用來合成新型青霉素。青霉素6-APApH8pH5大腸桿菌?；缚股貙＜抑v座第13頁（二）化學(xué)裂解法它工藝原理是：先將青霉素羧基轉(zhuǎn)變成酯或其它衍生物保護(hù)起來

再以氯化劑使側(cè)鏈上酰胺功效團(tuán)活化成偕氯代亞胺

然后在低溫用醇類將偕氯代亞胺轉(zhuǎn)變成輕易水解偕亞胺醚

最終水解得6-APA或其它衍生物抗生素專家講座第14頁幾類主要半合成青霉素依據(jù)抗菌譜，半合成青霉素可分為四類：第一類主要抗革蘭氏陽性菌，這些青霉素通常稱為“窄譜青霉素”。第二類是對細(xì)菌產(chǎn)生青霉素酶較穩(wěn)定青霉素，稱為“青霉素酶穩(wěn)定青霉素”，它們主要用來抗耐藥菌株。第三類是“廣譜青霉素”，它們抗菌譜既包含革氏陽性菌，也包含一個別革氏陰性菌，但對碌膿桿菌敏感性低。第四類是“抗綠膿桿菌青霉素”，這類青霉素抗菌譜比第三類更廣，并對綠膿桿菌有抑制作用?？股貙＜抑v座第15頁1、窄譜青霉素這類青霉素以苯氧烷基青霉素為主，如苯氧乙基青霉素、苯氧丙基青霉素，它們均為青霉素V（苯氧甲基青霉素）同系物。它們生物與化學(xué)性質(zhì)與青霉素V相同，主要對革氏陽性菌作用較強(qiáng)，與天然青霉素相比并沒有突出優(yōu)點。

抗生素專家講座第16頁2、青霉素酶穩(wěn)定青霉素這類青霉素共同特點是因為側(cè)鏈?；峡臻g位阻而使得分子中

-內(nèi)酰胺環(huán)不被青霉素酶所破壞，所以對耐藥金黃色葡萄球菌有抑制或殺滅作用。這類青霉素在臨床上應(yīng)用有甲氧苯青霉素。乙氧萘青霉素、苯唑青霉素，鄰氯苯唑青霉素，雙氯苯唑青霉素等。抗生素專家講座第17頁3、廣譜青霉素這類青霉素抗菌活性特點為：對革氏陽性菌和一個別革氏陰性菌都有活性。對鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌，痢疾桿菌等有效。主要有氨芐青霉素及其相關(guān)化合物，如吡呋氨芐青霉素、縮酮氨芐青霉素、羥氨芐青霉素等。氨芐青霉素是第一個用于臨床廣譜半合成青霉素?？咕秶笾屡c四環(huán)類抗生素和氯霉素相同，但毒性和副作用較二者為低。因為氨芐青霉素抗菌譜廣，毒性低，在膽汁中濃度高，故廣泛用于泌尿呼吸系統(tǒng)、膽道、腸道（傷寒、痢疾）等感染癥治療。氨芐青霉素是當(dāng)前半合成青霉素中產(chǎn)量最大品種?？股貙＜抑v座第18頁4、抗綠膿桿菌青霉素這類青霉素抗菌譜更廣，對各種變形桿菌及綠膿桿菌也有很好抑制作用，主要有羧芐青霉素及其一些衍生物和類似體。如羧芐青霉素茚滿酯、羧芐青霉素苯酯、磺芐青霉素、羧噻吩青霉素等。羧芐青霉素對綠膿桿菌和變形桿菌抗菌作用比氨芐青霉素強(qiáng)，對耐藥金葡菌無效，口服不吸收，僅用于肌注或靜注?；瘜W(xué)性質(zhì)也不穩(wěn)定，輕易脫羧變成芐青霉素。為了增加其穩(wěn)定性及改進(jìn)體內(nèi)吸收情況，研制了一些酯化衍生物，其中羧芐青霉素茚滿酯及苯酯已用于臨床。這些酯類在體內(nèi)快速水解成原來羧芐青霉素，口服吸收良好，血尿濃度較高，多用于治療尿路感染?？股貙＜抑v座第19頁半合成頭孢菌素抗生素專家講座第20頁

頭孢菌素也是一類含有

-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)抗生素，最早發(fā)覺天然頭孢菌素是頭孢菌素C，因為其毒性低，又有抗青霉素耐藥金黃色葡萄球菌作用，故格外受到重視。對頭孢菌素C深入研究，發(fā)覺它抗菌活力很低，僅為芐青霉素l／200。在青霉素結(jié)構(gòu)改造啟示下，也開展了對頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造研究。

7-氨基頭孢霉烷酸（簡稱7-ACA）是頭孢菌素母核。

抗生素專家講座第21頁12345678抗生素專家講座第22頁對頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造，除改變7位?；鶄?cè)鏈外，因為3位乙酰氧甲基在體內(nèi)易被酶水解成3-羥甲基衍生物，使活性大大降低，因而也研究了對3位改造。所以，當(dāng)前大多數(shù)半合成頭孢菌素均為母核7-ACA中7位氨基及3位乙酰氧甲基進(jìn)行化學(xué)改造制得衍生物。許多試驗表明，改變7位酰氨基會影響頭孢菌素抗菌譜，而改變3位取代基，則將使其抗菌活性、藥理性能以及抗菌譜擴(kuò)充等方面趨于愈加完善?？股貙＜抑v座第23頁幾類主要半合成頭孢菌素半合成頭孢菌素我國稱先鋒霉素，是一些在7-ACA7位氨基及3位乙酰氧甲基進(jìn)行化學(xué)改造制得衍生物，它們特點是：(1)抗菌譜較廣，對厭氣菌有高效(2)對酸及對各種細(xì)菌產(chǎn)生

-內(nèi)酰胺酶比很多半合成青霉素穩(wěn)定(3)引發(fā)過敏反應(yīng)普通比青霉素類低（約為青霉素G1／4）(4)對細(xì)菌作用機(jī)制和青霉素類相同，也是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，故毒性也很低抗生素專家講座第24頁第一代頭孢菌素14種，注射劑7種，口服劑7種；第二代頭孢菌素10種，注射劑6種，口服劑4種；第三代頭孢菌素22種，注射劑14種，口服劑8種；第四代頭孢菌素……抗生素專家講座第25頁半合成氨基糖苷類抗生素抗生素專家講座第26頁

鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等氨基糖苷類抗生素普通對革氏陰性菌有很好抗菌活性，不過它們毒牲及副作用也較大，耐藥菌也日益增多。氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)改造，以卡那霉素改造研究得最多，取得了很好結(jié)果?？股貙＜抑v座第27頁

卡那霉素是1957年發(fā)覺一個廣譜氨基糖苷類抗生素，有A、B、C三種組分，其中A為主要組分，而B組分活性最高?？敲顾貙δ退幗瘘S色葡萄球菌、革蘭氏陰性菌及結(jié)核分枝桿菌有效，且毒性較低，所以，應(yīng)用范圍也較廣，普通用來治療革氏陰性菌感染。

抗生素專家講座第28頁卡那霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)式

R1R2卡那霉素A-NH2-OH卡那霉素B-NH2-NH2卡那霉素C-OH-NH2抗生素專家講座第29頁

值得注意是和前面討論

-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)構(gòu)改造不一樣，對卡那霉素結(jié)構(gòu)改造是在研究細(xì)菌對卡那霉素耐藥機(jī)制基礎(chǔ)上進(jìn)行。對它們結(jié)構(gòu)改造，往往都從細(xì)菌耐藥機(jī)制為依據(jù)，有放矢地進(jìn)行。所以，即使半合成化合物為數(shù)不多，但有效新衍生物卻不少。抗生素專家講座第30頁

1965年發(fā)覺各種耐藥菌對卡那霉素及其它氨基糖苷類抗生素失活反應(yīng)，主要是由三種不一樣類型酶所引發(fā)：

(1)氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶

(2)氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶

(3)氨基糖苷腺苷轉(zhuǎn)移酶。這些酶能純化幾個結(jié)構(gòu)相近抗生素，它們統(tǒng)稱為氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶?？股貙＜抑v座第31頁氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶氨基糖苷腺苷轉(zhuǎn)移酶氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶3

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2

氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶對卡那霉素作用部位抗生素專家講座第32頁

這些酶隨細(xì)菌種類而異，其中和耐藥性關(guān)系最大是氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶。依據(jù)鈍化酶作用原理，最先考慮是保護(hù)或除去輕易被酶攻擊部位，可能會提升卡那霉素活性，擴(kuò)充抗菌譜，所以為了預(yù)防卡那霉素3

位上羥基被磷酸化而失活，合成了3-去氧卡那霉素A，結(jié)果3-去氧卡那霉素A含有卡那霉素一樣活性，并可抑制耐藥菌及綠膿桿菌。依據(jù)一樣構(gòu)想又合成了3

4

-雙去氧卡那霉素B，它抗菌活性與卡那霉素B相比，對耐藥大腸桿菌提升了16~32倍，對綠膿桿菌活性提升了8~32倍?？股貙＜抑v座第33頁

卡那霉素結(jié)構(gòu)改造另一路徑借助于丁酰苷菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)啟發(fā)。丁酰苷菌素是1971年發(fā)覺一個氨基糖苷類抗生素，有A、B兩種成份，其中丁酰苷菌素B活性較高，它化學(xué)結(jié)構(gòu)和核糖霉素很相同，僅在2-脫氧鏈霉胺個別多一個4-氨基-2-羥基丁酸（簡稱AHB）側(cè)鏈。丁酰苷菌素B抗菌作用不但含有廣譜性和對綠膿桿菌有效，而且對核糖霉素耐藥菌也有很高活性，由此可見，丁酰苷菌素側(cè)鏈AHB基團(tuán)存在和抗綠膿桿菌及對一些耐藥菌作用有親密關(guān)系?？股貙＜抑v座第34頁R1R2R3丁腺苷菌素A-OH-H-CO-CHOH-CH2-CH2NH2(AHB)丁腺苷菌素B-H-OH-CO-CHOH-CH2-CH2NH2(AHB)核糖霉素-H-OH-H-CO-CHOH-CH2-CH2NH2抗生素專家講座第35頁

將AHB側(cè)鏈連接到卡那霉素，制得丁胺卡那霉素。

丁胺卡那霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)圖抗生素專家講座第36頁

丁胺卡那霉素抗菌活性比卡那霉素A強(qiáng)，不但對綠膿桿菌有高效，并對大多數(shù)氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶有很好穩(wěn)定性。故對卡那霉素、慶大霉素等耐藥菌都有效，是一個很好半合成卡那霉素?？股貙＜抑v座第37頁四、抗生素作用機(jī)制抗生素專家講座第38頁

上世紀(jì)五十年代以來，伴隨分子生物學(xué)快速發(fā)展，抗生素作用機(jī)制研究已深入到分子水平，一些主要抗生素作用機(jī)制基礎(chǔ)得到說明?？股貙＜抑v座第39頁

依據(jù)抗生素對細(xì)胞不一樣結(jié)構(gòu)或不一樣成份作用，可將抗生素作用機(jī)制分為：1、影響細(xì)胞壁合成2、影響細(xì)胞膜功效3、抑制核酸生物合成4、抑制蛋白質(zhì)生物合成抗生素專家講座第40頁（一）影響細(xì)胞壁生成抗生素

1、肽聚糖前體合成葡萄糖葡萄糖-6-磷酸果糖-6-磷酸葡萄糖胺-6-磷酸N-乙酰葡萄糖胺-6-磷酸ATPADP谷氨酸谷氨酰胺ATPADP+PiNH3乙酰CoACoA抗生素專家講座第41頁N-乙酰葡萄糖胺-6-磷酸N-乙酰葡萄糖胺-1-磷酸UDP-N-乙酰葡萄糖胺（UDP-NAG）UDP-N-乙酰葡萄糖胺+磷酸烯醇式丙酮酸UDP-N-乙酰胞壁酸UDP-N-乙酰葡萄糖胺-磷酸烯醇丙酮酸UTPPPi丙酮酸-UDP-N-乙酰葡萄糖胺移位酶還原酶抗生素專家講座第42頁磷霉素磷酸烯醇式丙酮酸抗生素專家講座第43頁UDP-N-乙酰胞壁酸依次連接L-丙氨酸

D-谷氨酸

L-賴氨酸

2D-丙氨酸UDP-N-乙酰胞壁酸-五肽（UDP-NAMA-五肽）抗生素專家講座第44頁D-環(huán)絲氨酸D-丙氨酸抗生素專家講座第45頁2、線性肽聚糖鏈形成轉(zhuǎn)移至細(xì)胞生長點，肽聚糖延長一個二糖單位，釋放出P-P-C55-脂UMPUDP-NAGUDP-NAMA-五肽+P-C55-脂

（聚異戊烯醇磷酸脂）NAMA-五肽-P-P-C55-脂NAG-NAMA-五肽-P-P-C55-脂UDP抗生素專家講座第46頁

桿菌肽可與P-P-C55-脂結(jié)合，使P-P-C55-脂不能脫磷酸再生為P-C55-脂。抗生素專家講座第47頁-NAG-NAMA-L-AlaD-GluL-Lys---(GLY)5---D-AlaD-Ala-NAG-NAMA-L-AlaD-GluL-LysD-AlaD-AlaD-Glu-NAG-NAMA-L-AlaL-Lys—(GLY)5—D-Ala-NAG-NAMA-L-AlaD-GluL-LysD-Ala+2D-Ala+轉(zhuǎn)肽酶3、肽聚糖交鏈抗生素專家講座第48頁青霉素作用是抑制轉(zhuǎn)肽反應(yīng)轉(zhuǎn)肽酶與一條肽聚糖鏈上五肽第四個氨基酸即D-丙氨酸結(jié)合，同時使第五個氨基酸（亦為D-丙氨酸）從肽鏈上脫離，然后與另一條肽聚糖鏈上肽鏈末端甘氨酸連接，釋出轉(zhuǎn)肽酶。青霉素和頭孢菌素競爭性地與轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，使酶不能與肽聚糖鏈上D-丙氨酸結(jié)合，因而使肽聚糖鏈之間交聯(lián)停頓。抗生素專家講座第49頁青霉素D-丙氨酰-D-丙氨酸抗生素專家講座第50頁（二）影響細(xì)胞膜功效抗生素

有些抗生素以影響細(xì)菌細(xì)胞膜功效而產(chǎn)生抗菌作用，如屬于多肽類抗生素多粘菌素B及E、短桿菌素S等，屬于多烯類抗生素兩性霉素B、制霉菌素等影響真菌細(xì)胞膜功效。抗生素專家講座第51頁

多粘菌素可與細(xì)菌細(xì)胞膜緊密而持久地結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞膜損壞，功效改變。這種結(jié)合是與多粘菌素分子結(jié)構(gòu)相關(guān)，多粘菌素中脂肪酸側(cè)鏈穿過細(xì)胞膜極性區(qū)進(jìn)入脂質(zhì)非極性區(qū)，多粘菌素分子中多肽環(huán)不進(jìn)入脂質(zhì)內(nèi)。

抗生素專家講座第52頁這種結(jié)合造成細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功效改變，從而破壞了細(xì)菌細(xì)胞正常代謝?？股貙＜抑v座第53頁

影響真菌細(xì)胞膜功效抗生素主要為多烯族抗生素，如兩性霉素B、制霉菌素，前者為七烯類抗生素，后者為四烯類抗生素。這些抗生素都有抗真菌作用，多烯族抗生素能夠與細(xì)胞膜固醇類成份結(jié)合，改變細(xì)胞膜功效。真菌和哺乳動物細(xì)胞膜中均含有固醇，而細(xì)菌細(xì)胞膜中則不含固醇，多烯族抗生素與真菌細(xì)胞膜固醇結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞膜透性改變，使細(xì)胞內(nèi)容物漏出，造成病菌死亡，而對細(xì)菌無抗菌作用。抗生素專家講座第54頁*兩性霉素B（多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）O

膽固醇抗生素專家講座第55頁（三）抑制核酸生物合成抗生素

影響DNA模板功效抗生素

DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄均以DNA為模板，許多抗生索能夠影響DNA模板功效而產(chǎn)生抗菌或抗癌作用，這些抗生素有是直接與DNA形成復(fù)合物，有是破壞DNA結(jié)構(gòu)?？股貙＜抑v座第56頁絲裂霉素C

絲裂霉素C是一個抗腫瘤抗生素，也有抗菌作用，臨床上用于治療白血病、肉瘤等。絲裂霉素C在不抑制RNA和蛋白質(zhì)生物合成濃度即可抑制DNA合成，故認(rèn)為此抗生素是DNA合成一個選擇性抑制劑。絲裂霉素C本身并無活性，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)還原成為有活性衍生物，這種有活性衍生物含有與烷化劑相同作用，可使DNA分子中鳥嘌呤或胞嘧啶發(fā)生烷化。另外，絲裂霉素C還可引發(fā)DNA解聚，這可能是因為此種抗生素增強(qiáng)DNA降解酶活性所致?？股貙＜抑v座第57頁博來霉素博來霉素中有16種組分，其中以博來霉素A2、B2為主要組分。博來霉素有抗菌和抗癌作用，對人類鱗狀細(xì)胞癌和何杰金氏病有效。博來霉素對DNA作用主要是引發(fā)DNA單鏈斷裂，亦即可使DNA一條鏈上脫氧核糖和磷酸連接個別斷裂，形成缺口，但對rRNA和tRNA則無此種作用，故對DNA作用是特異。另外，博來霉素還抑制DNA連接酶和DNA聚合酶活性，干擾DNA復(fù)制?？股貙＜抑v座第58頁柔紅霉素柔紅霉素是一個含有抗腫瘤作用和一定抗菌作用抗生素，臨床用于治療各種類型急性白血病。柔紅霉素作用機(jī)理是：與DNA結(jié)合而抑制DNA和RNA合成，同時尚可抑制DNA指導(dǎo)RNA聚合酶活性。柔紅霉素以其分子嵌入DNA雙螺旋堿基對之間，象一個堿基對一樣，在DNA分子中占據(jù)相同空間，因而使嵌入部位雙螺旋發(fā)生彎曲，DNA立體化學(xué)構(gòu)型改變，造成立體障礙，破壞DNA模板功效，抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。抗生素專家講座第59頁抑制RNA合成抗生素有些抗生素可直接作用于RNA聚合酶，抑制RNA合成。利福霉素為一組抗生素，其中利福霉素B比較穩(wěn)定。利福平是利福霉素B半合成衍生物。這些抗生素對革蘭氏陽性菌和陰性菌都有較強(qiáng)抗菌作用，臨床主要用于治療結(jié)核病，也可治療其它細(xì)菌感染性疾病。利福霉素和利福平對原核細(xì)胞RNA合成有選擇性抑制作用，低濃度即可抑制細(xì)菌RNA聚合酶，但高濃度對DNA聚合酶幾乎無作用，而且抑制真核細(xì)胞RNA聚合酶濃度比抑制原核細(xì)胞此種酶濃度大100~10000倍，故對動物RNA合成影響較小?？股貙＜抑v座第60頁

利福霉素和利福平特異地抑制RNA合成起始步驟，這些抗生素與RNA聚合酶

亞單位結(jié)合，形成穩(wěn)定復(fù)合物，使三磷酸嘌呤核苷不能結(jié)合于DNA上，從而抑制RNA合成過程中第一個磷酸二酯鍵形成。不過，它們并不影響RNA聚合酶與DNA模板結(jié)合和RNA鏈延長，故對RNA合成起始抑制作用有高度選擇性。抗生素專家講座第61頁（四）抑制蛋白質(zhì)合成