高效抗反轉錄病毒治療的研究進展

高效抗反轉錄病毒治療的研究進展

隨著艾滋病毒（hiv）的廣泛應用，抗癲癇藥物已成為世界范圍內的一個重要臨床和公共衛(wèi)生問題。HIV耐藥株可以由其攜帶者傳播給未接受治療的新感染者,這稱為傳播耐藥(TDR),或原發(fā)耐藥。TDR的流行會減少抗病毒治療方案的可選擇性,并增加未治療的感染者病毒學失敗的可能性1傳播耐藥率低,比其他發(fā)達國家強1996年,美籍華裔科學家何大一提出高效抗反轉錄病毒治療,各國陸續(xù)開始使用三聯藥物。歐洲、北美洲發(fā)達國家開始ART的時間早、覆蓋率高,因此報道的傳播耐藥率也較高。如近幾年研究顯示,美國總體的傳播耐藥率約為13.6%與歐洲和北美洲的發(fā)達國家相比,其他地區(qū)傳播耐藥率相對較低。一項包括2000—2013年287個研究的Meta分析我國2004—2005年一項全國范圍TDR調查結果目前關于TDR的研究中絕大部分采用桑格測序法(Sanger-basedsequencing,SBS)。SBS無法檢測感染者病毒群中低于20%的病毒中出現的耐藥,因此有部分耐藥株會被忽略。有研究從地域來看,開展ART時間早、ART覆蓋范圍廣的地區(qū)傳播耐藥率更高。美國是世界上最早開展ART的國家,其傳播耐藥率也是最高的。從亞型來看,B亞型的傳播耐藥率高于非B亞型。但造成這一現象的原因可能是B亞型的感染者大多在西方發(fā)達國家感染,因此耐藥株暴露于ART的時間更長,而與亞型本身無關2tdr-ti藥物的耐藥位點及耐藥突變位點1987年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準使用第一個抗病毒治療藥物———齊多夫定(AZT),1989年就在長期使用AZT的患者中檢測到了相關耐藥突變位點。隨著各種新藥的推廣使用,新的耐藥位點也不斷出現。世界各地傳播流行較普遍的耐藥毒株攜帶K103N和K65R。K103N是NNR-TI藥物的主要耐藥位點,可使奈韋拉平(NVP)的藥物敏感性降低50倍同時將依非韋倫(EFV)降低20倍從耐藥突變位點所在的基因區(qū)來看,目前全球已發(fā)現的傳播耐藥突變位點(transmitteddrugresistancemutations,TDRMs)主要位于反轉錄酶(reversetranscriptase,RT)區(qū),其次為蛋白酶(protease,PR)區(qū),整合酶(integrase,IN)區(qū)的耐藥突變位點在未治療人群中發(fā)現較少我國2009年以前的TDRMs主要位于RT區(qū),PR區(qū)較少。我國最主要的NRTI耐藥突變位點為M184V/I,最主要的NNRTI耐藥突變位點為K103N,最主要的PI耐藥位點為M46I/L、I85V3增加耐藥株的復制能力缺乏藥物的野生型毒株適應性成本通常很低,傳播耐藥株進入新宿主體內時,ART藥物使其復制能力大大降低,增加耐藥毒株的相對適應性,使得野生株幾乎不能與傳播耐藥株同時傳播3.1恢復后的突變是野生植物多數RT和PR區(qū)的主要耐藥位點會降低HIV的復制能力3.2進化型突變體傳播耐藥株進入新宿主體內后,可能會進化為一種介于突變型與中間型之間的狀態(tài),稱為非典型突變體。與突變型相比,這種非典型突變體的復制能力更強且對胸腺類似物更敏感。該現象常常出現在RT區(qū)的215位點。M41L、L210W位點存在時,非典型突變T215D、T215C出現頻率比中間型T215S高。但只有215突變位點存在時,中間型T215S出現頻率更高3.3耐藥突變位點傳播耐藥株進入新宿主體內后,有的耐藥位點傾向于持續(xù)存在。首先,有的耐藥突變位點對復制能力影響很小,耐藥株與野生株的復制能力相似,這些位點會存在相當長的時間。例如,K70R對病毒的復制能力影響極小,生存模型顯示其持續(xù)存在時間超過8年3.4hiv-1與所需多態(tài)性或突變HIV-1毒株基因組傳播到新的個體,可能不僅包含主要的耐藥突變,而且還包含治療相關的附屬(補償性)多態(tài)性或突變,因為它們可能反映攜帶HIV-1株患者間藥物選擇性壓力的傳播,或者也可能是野生型病毒遺傳多樣性的結果4傳播時間和耐藥位點由于RT無校正功能,HIV毒株幾乎每次復制產生的病毒都不完全相同,病毒序列之間越相似,越有可能存在潛在的傳播關系;分子網絡就是依據這種序列間的相似性而構建的,HIV耐藥監(jiān)測獲得的序列即可用于構建分子網絡ART規(guī)模在全球范圍內擴大,一些資源有限的地區(qū)無法滿足較好的免費抗病毒治療方案,加上臨床耐藥監(jiān)測能力有限,仍然容易受到傳播性耐藥的影響美國一項研究構建ML進化樹(用最大似然法構建系統(tǒng)進化樹),以>98%的校驗值和較小的基因距離為標準構建網絡,發(fā)現成簇對不同的耐藥位點的傳播有明顯影響。T215、胸腺類耐藥位點和M184V這類NRTI相關耐藥位點以及PI類耐藥位點成簇比例較低我國的傳播耐藥率大部分地