新藥發(fā)現(xiàn)-多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)課件

多靶藥物設(shè)計(jì)多靶藥物設(shè)計(jì)1傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)在藥物設(shè)計(jì)時(shí)，采用以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的設(shè)計(jì)理念，通常也稱(chēng)之為“合理設(shè)計(jì)”（rationaldesign）。其指導(dǎo)思想是設(shè)計(jì)了一種對(duì)某種疾病相關(guān)分子（多數(shù)是酶或受體）的配體，使之與相關(guān)分子結(jié)合，即可能治療某種疾病。傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)在藥物設(shè)計(jì)時(shí)，采用以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的設(shè)計(jì)理念，通常也2傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)合理藥物設(shè)計(jì)的首要目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)對(duì)特定靶點(diǎn)具有更高選擇性的分子。其假設(shè)是如果分子對(duì)特定靶點(diǎn)具有更高選擇性，其作用于其他靶點(diǎn)而引起副作用將降低。這種基于結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)方法,設(shè)計(jì)出的藥物往往活性強(qiáng),作用專(zhuān)一,副作用少,有助于加快藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程。傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)合理藥物設(shè)計(jì)的首要目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)對(duì)特定靶點(diǎn)具有更高選3疑問(wèn)對(duì)靶點(diǎn)具有更高選擇性=好藥?Cox-2,他汀類(lèi)藥物新的靶點(diǎn)=好藥?羅格列酮(文迪雅)疑問(wèn)對(duì)靶點(diǎn)具有更高選擇性=好藥?Cox-2,4疑問(wèn)然而，近幾年的各種“組”和“組學(xué)”的研究卻揭示了機(jī)體中的很多分子的關(guān)系并不是簡(jiǎn)單地“一對(duì)一”的關(guān)系。諸多的分子構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，在此基礎(chǔ)上還產(chǎn)生了“網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)”的新分支學(xué)科。這些網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)預(yù)示了，只有同時(shí)調(diào)制多個(gè)靶點(diǎn)才能改變表型，因?yàn)樯矬w可以通過(guò)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行補(bǔ)償。疑問(wèn)然而，近幾年的各種“組”和“組學(xué)”的研究卻揭示了機(jī)體中的51.

配體的多靶圖12000個(gè)化合物對(duì)70種藥物檢測(cè)的BioPrintHopkinsAL，MasonJS，OveringtonJP,CurrOpiStrcutBiol.2006，16：127~136.1.

配體的多靶61.

配體的多靶

圖2輝瑞公司測(cè)得的化合物(75000個(gè)/220個(gè)位點(diǎn))雜亂性和平均分子量關(guān)系HopkinsAL，MasonJS，OveringtonJP,CurrOpiStrcutBiol.2006，16：127~136.

1.

配體的多靶

圖2輝瑞公司測(cè)得的化合物(75007設(shè)想近來(lái)的研究顯示，許多疾病的發(fā)生原因不只一種，相應(yīng)的治療手段也可以有多種，如果同時(shí)抑制疾病的發(fā)生的多個(gè)靶點(diǎn)，能夠產(chǎn)生更好的療效。多靶點(diǎn)藥物是基于提高療效和(或)改善安全性的總體目標(biāo)而合理設(shè)計(jì)的、可作用于與某個(gè)疾病相關(guān)的多個(gè)靶點(diǎn)而產(chǎn)生一種以上藥理活性的藥物分子。設(shè)想近來(lái)的研究顯示，許多疾病的發(fā)生原因不只一種，相應(yīng)的治療手82.

多靶藥物設(shè)計(jì)多靶藥物的設(shè)計(jì)有兩條途徑：藥物的組合和藥物的化合。藥物的組合是簡(jiǎn)單地將單靶點(diǎn)的藥物混合。如將利尿藥與ACE酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可以獲得更好的降壓效果，HIV的治療同樣采用了“雞尾酒”療法。在使用這樣簡(jiǎn)單的方法時(shí)，應(yīng)該考慮復(fù)合劑量的范圍、藥物的相互作用可能造成的后果和安全劑量等問(wèn)題。2.

多靶藥物設(shè)計(jì)多靶藥物的設(shè)計(jì)有兩條途徑：藥物的組合和藥物92.

多靶藥物設(shè)計(jì)藥物的化合則通過(guò)不同的方法將藥效團(tuán)（pharmacophore）有機(jī)地整合。一般有4種方法：藥效團(tuán)用可斷裂的分子連接；藥效團(tuán)用不可斷裂的分子連接；藥效團(tuán)的重疊；高度整合的藥效團(tuán)。2.

多靶藥物設(shè)計(jì)藥物的化合則通過(guò)不同的方法將藥效團(tuán)（pha10成功的事例-抗腫瘤藥物1．抗腫瘤藥物甲氨蝶呤作用于二氫葉酸還原酶(DHFR)，抑制四氫葉酸酯的合成。只作用于單一的酶，近來(lái)臨床對(duì)甲氨蝶呤耐藥的報(bào)道越來(lái)越多。成功的事例-抗腫瘤藥物1．抗腫瘤藥物11成功的事例-抗腫瘤藥物培美曲塞成功的事例-抗腫瘤藥物培美曲塞12成功的事例-抗腫瘤藥物培美曲塞能抑制多個(gè)與葉酸系統(tǒng)有關(guān)酶的活性，包括胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶和5-氨基咪唑-4-甲酰胺轉(zhuǎn)移酶,抑制了嘌呤及嘧啶的生物合成途徑,進(jìn)而影響DNA的合成，顯示出較好的抗腫瘤活性及廣泛的抗瘤譜2004年FDA批準(zhǔn)與順鉑聯(lián)合，惡性胸膜間皮瘤(第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的用于治療惡性胸膜間皮瘤的藥物)。成功的事例-抗腫瘤藥物培美曲塞能抑制多個(gè)與葉酸系統(tǒng)有關(guān)酶的活13成功的事例-抗腫瘤藥物索拉非尼(sorafenib)是一種新型多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物。它具有雙重的抗腫瘤作用,一方面通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；另一方面通過(guò)抑制VEGF和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成,間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。FDA于2005年,批準(zhǔn)治療晚期腎細(xì)胞癌(FDA10年來(lái)批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腎癌的藥物)。成功的事例-抗腫瘤藥物索拉非尼(sorafenib)是一種新14成功的事例-抗腫瘤藥物Sunitinib是一種口服的小分子藥物,能夠抑制VEGF-R2、-R3、-R1以及血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGFR-β)、KIT、KLT-3和RET的酪氨酸激酶活性,通過(guò)特異性阻斷這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)。FDA最近批準(zhǔn)sunitinib上市,治療GIST和晚期腎癌。成功的事例-抗腫瘤藥物Sunitinib是一種口服的小分子藥15成功的事例-抗腫瘤藥物范德他尼(Vandetanib)可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。目前正在進(jìn)行范德他尼治療NSCLC、晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺癌的臨床研究試驗(yàn)。成功的事例-抗腫瘤藥物范德他尼(Vandetanib)可同16成功的事例-抗抑郁藥物成功的事例-抗抑郁藥物17成功的事例-抗高血壓藥

Omapatrilat作為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)和神經(jīng)內(nèi)肽酶(NEP)的雙重抑制劑,已進(jìn)入用于高血壓治療的Ⅲ期臨床研究以及心力衰竭治療的Ⅱ期臨床研究。成功的事例-抗高血壓藥Omapatrilat作為血管緊張素18成功的事例-糖尿病藥

糖尿病藥Netoglitazone作為過(guò)氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)αPβ雙重激動(dòng)劑,目前正在進(jìn)行用于Ⅱ型糖尿病治療的Ⅱ期臨床研究。成功的事例-糖尿病藥糖尿病藥Netoglitazone作19多靶點(diǎn)配體藥物設(shè)計(jì)原理多靶點(diǎn)配體藥物設(shè)計(jì)原理主要包括兩種方法:藥效團(tuán)結(jié)合法篩選法多靶點(diǎn)配體藥物設(shè)計(jì)原理多靶點(diǎn)配體藥物設(shè)計(jì)原理主要包括兩種方法20藥效團(tuán)結(jié)合法藥效團(tuán)結(jié)合法是通過(guò)可逆或不可逆的連接物(或稱(chēng)偶聯(lián)物)將選擇性配體的藥效團(tuán)結(jié)合在一起,產(chǎn)生多靶點(diǎn)配體。更為通俗地講,就是利用選擇性配體結(jié)構(gòu)上的相似特征,將藥效團(tuán)相互整合起來(lái)。藥效團(tuán)結(jié)合法藥效團(tuán)結(jié)合法是通過(guò)可逆或不可逆的連接物(或稱(chēng)偶聯(lián)21藥效團(tuán)結(jié)合法多靶點(diǎn)配體設(shè)計(jì)中,官能團(tuán)整合程度差別很大,可能\高度整合,可能輕微整合,也可能被連接基團(tuán)完全分離。整合的程度越高,設(shè)計(jì)的多靶點(diǎn)配體分子體積越小,結(jié)構(gòu)也越簡(jiǎn)單。藥效團(tuán)結(jié)合法多靶點(diǎn)配體設(shè)計(jì)中,官能團(tuán)整合程度差別很大,可能\22藥效團(tuán)結(jié)合法根據(jù)官能團(tuán)的整合程度以及結(jié)合的不同方式,又可以將藥效團(tuán)結(jié)合法分為以下幾種。整合共有藥效團(tuán)法:選擇性配體的藥效團(tuán)高度一致,通常是疏水或堿性環(huán)狀結(jié)構(gòu)。藥效團(tuán)結(jié)合法根據(jù)官能團(tuán)的整合程度以及結(jié)合的不同方式,又可以將23內(nèi)皮素-1AT1受體內(nèi)皮素-A(ETA)受體內(nèi)皮素-1內(nèi)皮素-24軛合藥效團(tuán)法選擇