日本栗山縣小學(xué)生杉村的杉林樹人

日本栗山縣小學(xué)生杉村的杉林樹人

kowasakidisease是一種5歲以下兒童容易發(fā)生的急性發(fā)熱疾病。病理特點是全身血管炎，亞洲國家兒童的發(fā)病率逐年增加。本共識由陜西省川崎病診療中心、陜西省兒童內(nèi)科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、陜西省人民醫(yī)院兒童病院、中國當(dāng)代兒科雜志編輯委員會、全國婦幼健康研究會兒科能力建設(shè)專委會、中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會普兒科（全科）學(xué)組共同發(fā)起、制定，從IVIG治療兒童川崎病的免疫學(xué)機(jī)制、治療劑量、治療最佳時機(jī)、安全性等多個方面闡述IVIG在兒童川崎病中的應(yīng)用，以期為我國兒童川崎病的臨床規(guī)范化管理提供參考，最終實現(xiàn)對川崎病患兒后遺癥的有效預(yù)防，降低兒童川崎病心血管事件發(fā)生及死亡的風(fēng)險本共識檢索的英文數(shù)據(jù)庫包括UpToDate、BMJClinicalEvidence、美國國立指南文庫（NationalGuidelineClearinghouse）、循證衛(wèi)生保健圖書館（JoannaBriggsInstituteLibrary）、CochraneLibrary、PubMed等；中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等。所有文獻(xiàn)檢索截止于2021年5月20日。最終納入83篇文獻(xiàn)，包括指南4篇，專家共識及標(biāo)準(zhǔn)3篇，BMJBestPractice1篇，UpToDate2篇，Meta分析和系統(tǒng)評價21篇，隨機(jī)對照試驗13篇，觀察性研究39篇。本共識的制定主要基于目前國內(nèi)外關(guān)于兒童川崎病中IVIG應(yīng)用的研究進(jìn)展和相關(guān)研究數(shù)據(jù)，同時參考國內(nèi)外川崎病的診療指南，并經(jīng)過制定專家充分討論而形成。共識的制定遵循以下原則：（1）多中心專業(yè)人員參與，包括兒科專業(yè)醫(yī)師、兒科心血管醫(yī)師及循證醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜?。?）采用證據(jù)推薦分級評估、制定與評價方法（GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE），以GRADE手冊為指導(dǎo)，根據(jù)文獻(xiàn)或資料的可信等級（評判標(biāo)準(zhǔn)見表1），確定某一臨床問題在本共識中的推薦等級（等級標(biāo)準(zhǔn)見表2）。1iii空間治療的臨床療效IVIG是從每批次數(shù)萬健康人血漿中分離提取的濃縮免疫球蛋白制劑，含有五類免疫球蛋白，其中免疫球蛋白G(immunoglobulinG,IgG）占95%以上。IgG可介導(dǎo)自身免疫，是再次免疫應(yīng)答中最持久、最重要的抗體，具有抗菌、抗病毒的功效。IgG分子經(jīng)木瓜蛋白酶水解后得到2個抗原結(jié)合片段（fragmentofantigenbinding,Fab）和1個可結(jié)晶片段（fragmentcrytallizable,Fc）。其主要生物學(xué)功能的發(fā)揮都依賴于Fc20世紀(jì)五十年代，IVIG最初用于低IgG的替代治療。1981年首次用大劑量的IVIG治療特發(fā)性血小板減少性紫癜并取得良好療效(1）通過抑制與Fc受體結(jié)合的自身抗體，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活性；抑制了內(nèi)皮細(xì)胞活化、黏附分子表達(dá)和可溶性介質(zhì)的分泌；中和細(xì)胞因子、趨化因子和激活的補(bǔ)體蛋白的抗體，激活巨噬細(xì)胞上抑制性Fc受體FccRIIB(2）免疫球蛋白刺激了適應(yīng)性免疫反應(yīng)，能夠與細(xì)菌或病毒及其毒素結(jié)合，與致病性自身抗體（以及產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞）上的獨特型決定簇相互作用，使病原體被直接中和，從而使病原體被清除；IVIG還可能影響有助于控制炎癥的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatoryTcell,Treg）的數(shù)量和功能(3)IVIG還可以與FcRN受體結(jié)合，但FcRN并不直接參與免疫細(xì)胞激活的調(diào)節(jié)，而是通過阻止免疫球蛋白的分解代謝而起到保護(hù)性受體的作用。(4）人免疫球蛋白對淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等具有調(diào)控作用。人免疫球蛋白中的多類抗體可在短期內(nèi)向機(jī)體提供被動免疫，對機(jī)體免疫狀態(tài)都有增強(qiáng)作用。對川崎病患兒經(jīng)IVIG治療后血清細(xì)胞因子水平的分析發(fā)現(xiàn)，γ干擾素（interferon-γ，INF-γ）、IL-10的水平迅速減少，相反IVIG治療后可以增強(qiáng)Treg轉(zhuǎn)錄因子FoxP3的表達(dá)。IVIG中，IgG單體占比95%以上，剩余的是二聚體或多聚體的IgG。臨床上往往大劑量的IVIG治療效果較好，提示IgG二聚體或多聚體有更好的抗炎作用。其具體機(jī)制尚不明確，推測可能是IgG二聚體結(jié)構(gòu)增強(qiáng)了Fc與Fcy受體的結(jié)合能力，從而有效抑制固有免疫細(xì)胞活化，減少了自身免疫損傷2兒童百合血紅細(xì)胞沉降率iiig的治療推薦意見1：最佳時機(jī)為發(fā)病后5～10d,7d內(nèi)最佳（1A）。推薦意見2：發(fā)病后5d內(nèi)使用，可能導(dǎo)致IVIG抵抗發(fā)生率增高（1B）；病情嚴(yán)重者，如合并低血壓、休克、血流動力學(xué)不穩(wěn)定的心肌炎、麻痹性腸梗阻等仍應(yīng)及時使用（1A）。推薦意見3：發(fā)病超過10d的患兒，排除其他原因引起的持續(xù)發(fā)熱并伴有血紅細(xì)胞沉降率（erythrocytesedimentationrate,ESR）或C反應(yīng)蛋白（Creactionprotein,CRP）升高，或炎癥指標(biāo)升高合并CAL者，仍需給予IVIG治療（2B）。及時應(yīng)用IVIG可減輕川崎病患兒臨床癥狀的嚴(yán)重程度，減少甚至避免心血管后遺癥的發(fā)生川崎病進(jìn)展為重癥，可合并低血壓、休克、血流動力學(xué)不穩(wěn)定的心肌炎、麻痹性腸梗阻等，考慮與存在更高的炎癥因子水平及超強(qiáng)免疫炎癥反應(yīng)，引起外周血管阻力下降、心功能不全及毛細(xì)血管滲漏相關(guān)川崎病應(yīng)用IVIG的目的是為了抑制炎癥反應(yīng)、中和炎癥因子、保護(hù)冠狀動脈。研究表明病程超過10d的患者應(yīng)用IVIG約50%仍出現(xiàn)CAL，但發(fā)生率小于未應(yīng)用IVIG組3niiig型推薦意見：單劑量IVIG(2g/kg）通常在12～24h內(nèi)靜脈滴注給藥。推薦初始輸注速率為0.01mL/（kg·min)[5%IVIG30mg/（kg·h）]維持15～30min，然后增加至0.02mL/（kg·min），若耐受性良好，可調(diào)整至0.04mL/（kg·min），最后調(diào)整至最大速度0.08mL/（kg·min)(1B）。在日本，單劑量IVIG(2g/kg）通常在12～24h內(nèi)靜脈輸注完成研究發(fā)現(xiàn)IVIG治療存在劑量依賴效應(yīng)，單次大劑量應(yīng)用時才能達(dá)到治療峰濃度4iiig的預(yù)防推薦意見1：頭痛是常見的不良反應(yīng)，通常在輸注過程中或輸注后2～3d發(fā)生，輕者可予非甾體抗炎藥止痛推薦意見2:IVIG治療后出現(xiàn)的一過性無癥狀中性粒細(xì)胞減少，通常在輸注后2～4d發(fā)生，2周內(nèi)恢復(fù)，一般無需治療，但也有學(xué)者認(rèn)為可通過糖皮質(zhì)激素預(yù)防（2B）。推薦意見3:IgG亞類缺陷和高IgM綜合征不是IVIG禁忌證，對曾經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者，可檢測抗IgA抗體，若抗IgA抗體滴度高（>1/1000),IgG替代治療需謹(jǐn)慎應(yīng)用推薦意見4：腎功能損害首先表現(xiàn)為血尿素氮或肌酐升高，其次為少尿和腎功能衰竭，在大劑量輸注后5～7d達(dá)到高峰推薦意見5：血栓事件估計發(fā)生率為1%～16.9%有報道顯示，鎮(zhèn)靜的同時靜脈注射IVIG后4h內(nèi)約13%患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)和低血壓反應(yīng)。4h后無低血壓反應(yīng)發(fā)生，所有受試者均能完成IVIG輸注，無任何進(jìn)一步不良反應(yīng)盡管IVIG通常被認(rèn)為是安全的，但仍可導(dǎo)致不良事件發(fā)生，有2%～25%的患兒應(yīng)用IVIG之后可能發(fā)生不良事件5iiig的安全性推薦意見1：嬰兒和限液患者需避免低濃度制劑（1A）。推薦意見2：嬰兒和心血管疾病患者應(yīng)注意避免使用高鈉含量的IVIG(1B）。推薦意見3：含氨基酸的制劑在特定遺傳代謝異?；颊咧行柚?jǐn)慎應(yīng)用（2A）。推薦意見4：使用麥芽糖或葡萄糖作為穩(wěn)定劑的制劑不推薦用于糖尿病及腎損傷風(fēng)險患者（1B）。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷提高，IVIG制品的純度越來越高，其臨床應(yīng)用的安全性也在不斷提高。出現(xiàn)IVIG不良事件大多是一過性或輕微的不良反應(yīng)6復(fù)發(fā)性百合病推薦意見1：對于完全性川崎病，IVIG劑量為2g/kg,12～24h內(nèi)單次靜脈輸注，并配合阿司匹林口服（1A）。推薦意見2：不完全性川崎病患兒CAL發(fā)生率高于完全性川崎病，應(yīng)及時給予IVIG治療，減少CAL的發(fā)生。IVIG推薦劑量為2g/kg,12～24h內(nèi)單次靜脈輸注，并配合阿司匹林口服（1A）。推薦意見3：復(fù)發(fā)性川崎病是指川崎病初次發(fā)病時的臨床癥狀、體征消失后，實驗室異常指標(biāo)恢復(fù)正常2個月后再次發(fā)病。大多數(shù)復(fù)發(fā)性川崎病患兒仍對免疫球蛋白敏感，故推薦繼續(xù)使用IVIG治療，劑量為2g/kg,12～24h內(nèi)單次靜脈輸注，并配合阿司匹林口服（1A）。推薦意見4：對于無反應(yīng)型川崎?。↖VIG抵抗型川崎?。?，即IVIG初始治療36h至2周，仍有任何程度的持續(xù)性或者反復(fù)性發(fā)熱對于完全性川崎病，美國心臟協(xié)會推薦其急性期IVIG劑量為2g/kgIVIG治療川崎病的有效劑量一直存在不同的意見，初期IVIG推薦用量為400mg/（kg·d），持續(xù)給藥5d，但有學(xué)者報道此劑量下川崎病患兒發(fā)熱、皮疹等癥狀消退較慢，CAL控制仍不理想川崎病早期、及時的治療可減輕癥狀嚴(yán)重程度，減少甚至避免CAL的發(fā)生川崎病患兒在發(fā)病10d內(nèi)接受IVIG2g/kg及阿司匹林口服標(biāo)準(zhǔn)治療，無論1次或分次注射，給藥后36～48h患兒體溫仍高于38℃，或給藥2～7d甚至2周內(nèi)再次發(fā)熱，并符合至少1項川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)者，即為IVIG抵抗7更新前的證據(jù)IVIG經(jīng)過三十余年的驗證，已成為川崎病治療的安全性良好的一線藥物，可以有效減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，規(guī)范IVIG的使用對川崎病所致的CAL極為重要。本共識基于目前國內(nèi)外能獲得的證據(jù)，根據(jù)GRADE方法進(jìn)行證據(jù)分級，并經(jīng)同行專家認(rèn)真討