人衛(wèi)版藥理學(xué)第8版36甲狀腺激素與抗甲狀腺藥-jwl課件

第三十六章

甲狀腺激素和抗甲狀腺藥THRYOIDHORMONESANDANTITHROIDDRUGS第三十六章

甲狀腺激素和抗甲狀腺藥THRYOIDHORMO目的要求1、掌握抗甲狀腺藥物分類、抗甲狀腺的作用原理、臨床應(yīng)用，不良反應(yīng)和應(yīng)用注意。2、了解甲狀腺激素合成、貯存、分泌與調(diào)節(jié)，作用于臨床應(yīng)用。目的要求1、掌握抗甲狀腺藥物分類、抗甲狀腺的作用原理、臨床應(yīng)甲狀腺甲狀腺（Thyroid）是脊椎動(dòng)物非常重要的腺體，屬于內(nèi)分泌器官。在哺乳動(dòng)物它位于頸部甲狀軟骨下方，氣管兩旁。人類的甲狀腺形似蝴蝶，猶如盾甲，故名。隨著社會(huì)的發(fā)展，生活水平的不斷提高，現(xiàn)在女性患甲狀腺疾病不斷攀升，據(jù)統(tǒng)計(jì)以每年0.3%的比例增加(男女比例是1:4)。甲狀腺甲狀腺（Thyroid）是脊椎動(dòng)物非常重要的腺體，屬于甲狀腺人體甲狀腺重20～30g，是最大的內(nèi)分泌腺，女性略大略重。甲狀腺的主要功能是合成甲狀腺激素，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝。每日食物中約有100-200

μg無機(jī)碘化合物，經(jīng)胃腸道吸收入血循環(huán)，為甲狀腺攝取濃縮，腺體中貯碘約為全身的1/5。碘化物進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)過氧化酶的作用，產(chǎn)生活性碘迅速與膠質(zhì)腔中的甲狀腺球蛋白分子上的酪氨酸基結(jié)合，形成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT），生成甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）。甲狀腺人體甲狀腺重20～30g，是最大的內(nèi)分泌腺，女性略大甲狀腺的組織結(jié)構(gòu)

甲狀腺的組織結(jié)構(gòu)

甲狀腺素的形成甲狀腺素的形成經(jīng)過合成、貯存、碘化、重吸收、分解和釋放六個(gè)過程：1.濾泡上皮細(xì)胞從血液中攝取氨基酸，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成甲狀腺球蛋白的前體，繼而在高爾基復(fù)合體加糖并濃縮形成分泌顆粒，再以胞吐方式排放到濾泡腔內(nèi)貯存。2.濾泡上皮細(xì)胞能從血液中攝取I-，I-經(jīng)過過氧化物酶的作用而活化。3.活化后的I-進(jìn)入濾泡腔與甲狀腺球蛋白結(jié)合，形成碘化的甲狀腺球蛋白。甲狀腺素的形成甲狀腺素的形成經(jīng)過合成、貯存、碘化、重吸收、分甲狀腺素的形成4.濾泡上皮細(xì)胞在腺垂體分泌的促甲狀腺激素的作用下，胞吞濾泡腔內(nèi)的碘化甲狀腺球蛋白，成為膠質(zhì)小泡。5.膠質(zhì)小泡與溶酶體融合，碘化甲狀腺球蛋白被水解酶分解形成少量三碘甲狀腺原氨酸（T3）和大量四碘甲狀腺原氨酸（T4），即甲狀腺素。6.T3和T4于細(xì)胞基底部釋放入血。甲狀腺素的形成4.濾泡上皮細(xì)胞在腺垂體分泌的促甲狀腺激素的甲狀腺激素的調(diào)控甲狀腺素分泌由垂體細(xì)胞分泌和促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone,TSH）通過腺苷酸環(huán)化酶-cAMP系統(tǒng)調(diào)節(jié)。TSH則由下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）控制，從而形成下丘腦—垂體—甲狀腺軸，調(diào)節(jié)甲狀腺功能。甲狀腺激素的調(diào)控甲狀腺素分泌由垂體細(xì)胞分泌和促甲狀腺激素（t第一節(jié)甲狀腺激素

ThyroidHormones是維持機(jī)體正常代謝、促進(jìn)生長發(fā)育所必須的激素，分泌過多或過少均可引起疾病。甲狀腺激素包括:①T3：三碘甲狀腺原氨酸

(3,5,3’-triiodothyroxine)

，每日釋放量15~30μg②T4：四碘甲狀腺原氨酸，即甲狀腺素(thyroxine)，每日釋放量70~90μg第一節(jié)甲狀腺激素

ThyroidHo【合成、貯存、釋放】1、聚碘2、碘活化、酪氨酸碘化3、碘化酪氨酸縮合（偶聯(lián)）4、水解與釋放

【合成、貯存、釋放】1、聚碘11MIT：一碘酪氨酸DIT：二碘酪氨酸TG：甲狀腺球蛋白血液中I-

過氧化物酶I0TG上的酪氨酸殘基MITDITT3T4濾泡腔膠質(zhì)

蛋白水解酶血液T3T4I-碘泵負(fù)反饋甲狀腺細(xì)胞過氧化物酶TRH下丘腦TSH垂體11MIT：一碘酪氨酸血液中I-過氧化物酶I0TG上的酪氨【藥理作用】1維持生長發(fā)育促進(jìn)Pr合成、骨骼生長、CNS發(fā)育甲狀腺激素↓:兒童呆小病(cretinism)，成人粘液性水腫2.促進(jìn)代謝、產(chǎn)熱↑、基礎(chǔ)代謝率（BMR）

↑3.提高機(jī)體對(duì)兒茶酚胺反應(yīng)性，維持心血管功能機(jī)制:與腎上腺素受體上調(diào)有關(guān)甲亢：神經(jīng)過敏、急躁、震顫、心跳↑、BP↑【藥理作用】1維持生長發(fā)育呆小病呆小病呆小病呆小病粘液性水腫脛前粘液性水腫粘液性水腫脛前粘液性水腫

甲狀腺功能亢進(jìn)面容甲狀腺功能亢進(jìn)面容人衛(wèi)版藥理學(xué)第8版36甲狀腺激素與抗甲狀腺藥-jwl課件【作用機(jī)制】基因效應(yīng)：

T3

與核受體結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，加速蛋白質(zhì)和酶的合成。非基因作用：與核蛋白體、線粒體、C膜受體結(jié)合，影響轉(zhuǎn)錄后過程、能量代謝及C膜功能，增加GS、aa攝入C內(nèi)→多種酶和細(xì)胞活性↑?！咀饔脵C(jī)制】基因效應(yīng)：【體內(nèi)過程】吸收：可口服，生物利用度T3>T4

分布：蛋白結(jié)合率T4>T3T3游離量為T410倍

T3作用快而強(qiáng)維持時(shí)間短

T4、T3易通過胎盤和進(jìn)入乳汁。代謝排泄：肝、腎中脫碘，結(jié)合；腎排出【體內(nèi)過程】吸收：可口服，生物利用度T3>T4【臨床應(yīng)用】1.甲狀腺功能低下（1）防治呆小?。罕M早治療，終身治療。（2）治療粘液性水腫：垂體功能低下者，先用GCS，再用甲狀腺激素。粘液性水腫昏迷者立即注射大量T3。2.單純性甲狀腺腫：缺碘引起者補(bǔ)碘；無明顯原因者應(yīng)用適量甲狀腺激素。3.其他：T3抑制試驗(yàn)：鑒別診斷。服用T3

后攝碘率與藥前對(duì)照值比較，攝碘率下降>50%為單純性甲狀腺腫，攝碘率下降<50%為甲亢?！九R床應(yīng)用】1.甲狀腺功能低下地方性甲狀腺腫地方性甲狀腺腫地方性甲狀腺腫地方性甲狀腺腫是由于一個(gè)地區(qū)存在特定的環(huán)境致甲狀腺腫因素(主要是碘缺乏)，一定比例的人發(fā)生了甲狀腺腫（5%以上）。缺碘不是惟一的原因，水中含鈣、氟、鎂過多也可致甲狀腺腫；一些與Ⅰ-類似的單價(jià)陰離子與碘競(jìng)爭(zhēng)，使甲狀腺濃集碘的能力下降，合成甲狀腺素減少，刺激垂體分泌較多的TSH，使甲狀腺腫大。地方性甲狀腺腫地方性甲狀腺腫是由于一個(gè)地區(qū)存在特定的環(huán)境致甲【不良反應(yīng)】1過量可引起甲亢樣癥狀。2中毒：心絞痛、心肌梗死和心衰（特別是老年人和心臟病患者)。β受體阻斷藥對(duì)抗3禁用于：高血壓、冠心病和快速型心律失常?！静涣挤磻?yīng)】1過量可引起甲亢樣癥狀。第二節(jié)抗甲狀腺藥

(antithyroiddrug)硫脲類（thioureas）碘及碘化物（iodine&iodide）放射性碘（radioiodine）β-腎上腺素受體阻斷劑（β-adrenoceptorblockers）第二節(jié)抗甲狀腺藥

(antithyr一、硫脲類（thioureas）

硫氧嘧啶類（thiouracils）

甲硫氧嘧啶（methlthyiouracil,MTU）丙硫氧嘧啶（propylthiouracil,PTU）

咪唑類（imidazoles）

甲巰咪唑（thiamazole,他巴唑）卡比馬唑（carbimazole,甲亢平）一、硫脲類（thioureas）硫氧嘧啶類（thiour【藥理作用】1.抑制甲狀腺激素合成

機(jī)制：抑制過氧化物酶，阻止碘氧化、酪氨酸碘化、耦聯(lián)。

特點(diǎn)：①緩慢、持久(對(duì)已合成的T3,T4

無對(duì)抗)②久用→甲狀腺組織增生、充血→腺體增大、脆、軟（因T3,T4↓→反饋性TSH↑)【藥理作用】1.抑制甲狀腺激素合成【藥理作用】2.抑制外周組織T4轉(zhuǎn)化為T3T3活性比T4大5倍，丙硫氧嘧啶作用快、強(qiáng)，重癥甲亢/甲亢危象首選。3.抑制糖的分解代謝4.免疫抑制作用：

輕度抑制免疫球蛋白生成，使循環(huán)血中甲狀腺刺激性免疫球蛋白↓(thyroid

stimulating

immunolobulin,TSI)，故有一定對(duì)因治療作用?！舅幚碜饔谩?.抑制外周組織T4轉(zhuǎn)化為T328血液中碘化物碘泵甲狀腺細(xì)胞

過氧化物酶活性碘TG上的酪氨酸殘基MITDIT

過氧化物酶DITT3T4濾泡腔膠質(zhì)

蛋白水解酶血液T3T4硫脲類T4脫碘酶需待已合成T4及T3耗竭后才生效－2～3周癥狀緩解，1～3月基礎(chǔ)代謝率恢復(fù)正常迅速降低血清T3水平，緩解甲狀腺危象28血液中碘化物碘泵甲狀腺細(xì)胞過氧化物酶活性碘TG上的酪氨【體內(nèi)過程】1硫氧嘧啶口服吸收快，生物利用度較高。2分布廣泛，甲狀腺中濃集較多。3主要在肝臟代謝，4卡比馬唑不宜用于甲亢危象（為甲巰咪唑的前體，與后者結(jié)構(gòu)相似，但多一側(cè)鏈，進(jìn)入體內(nèi)后很快脫去側(cè)鏈，并完全轉(zhuǎn)變?yōu)榧讕€咪唑

）。5可通過胎盤，乳汁中濃度較高，故孕婦、哺乳期禁用?！倔w內(nèi)過程】1硫氧嘧啶口服吸收快，生物利用度較高?！九R床應(yīng)用】1.甲亢的內(nèi)科治療：輕癥、不適宜手術(shù)/131I治療者。開始時(shí)給大劑量以對(duì)甲狀腺激素合成產(chǎn)生最大抑制作用，療程1-2年。2.甲亢的手術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)前2周+大劑量碘劑3.甲狀腺危象的輔助治療:

大劑量碘劑+大劑量丙硫氧嘧啶

甲危：甲亢者遇精神刺激、手術(shù)、感染等誘因時(shí)，甲狀腺激素突然大量釋放入血，病情急劇惡化。

【臨床應(yīng)用】1.甲亢的內(nèi)科治療：輕癥、不適宜手術(shù)/131I【不良反應(yīng)與禁忌癥】1.消化系反應(yīng)：惡心、嘔吐2.過敏反應(yīng)：最常見3.粒細(xì)胞缺乏癥：最嚴(yán)重，注意查血，發(fā)生咽痛、發(fā)熱等反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停藥4.甲狀腺腫及甲狀腺功能減退

久用后，甲狀腺代償增大、甲減【不良反應(yīng)與禁忌癥】1.消化系反應(yīng)：惡心、嘔吐二、碘和碘化物碘化鉀（potassiumiodide）碘化鈉（potassiumiodate）復(fù)方碘溶液（盧戈液）（compoundiodinesolution）二、碘和碘化物碘化鉀（potassiumiodide）【藥理作用與臨床應(yīng)用】1.小劑量碘:

合成甲狀腺激素→防治單純性甲狀腺腫碘攝入↓→T3,T4↓→TSH↑→甲狀腺增生腫大

【藥理作用與臨床應(yīng)用】1.小劑量碘:【藥理作用與臨床應(yīng)用】2.大劑量碘:

抗甲狀腺作用→甲狀腺危象，甲亢術(shù)前準(zhǔn)備特點(diǎn):①作用快、強(qiáng)、不持久，治療甲危應(yīng)合用硫脲類及其他藥物，危象消除后停用。②使甲狀腺體積↓，脆性↓，質(zhì)地變韌，

術(shù)前先用硫脲類，術(shù)前2周+大劑量碘劑

【藥理作用與臨床應(yīng)用】2.大劑量碘:【不良反應(yīng)】1.慢性碘中毒：咽部不適、燒灼感、唾液↑、唾液腺腫大、口腔金屬味、呼吸道刺激、鼻竇炎、結(jié)膜炎。2.過敏反應(yīng)：藥熱，皮疹，血管神經(jīng)性水腫等。上呼吸道黏膜水腫，喉頭水腫。3.誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：甲亢；新生兒甲狀腺腫，故孕婦禁用?！静涣挤磻?yīng)】1.慢性碘中毒：咽部不適、燒灼感、唾液↑、唾液三、β受體阻斷藥1.抗甲亢機(jī)制：①阻斷β→控制交感興奮癥狀②適當(dāng)減少甲狀腺激素分泌③抑制5’-脫碘酶，阻止T4脫碘轉(zhuǎn)變?yōu)門32.用于甲亢、甲亢術(shù)前準(zhǔn)備、甲亢危象。三、β受體阻斷藥1.抗甲亢機(jī)制：四、放射性碘131I

【作用】進(jìn)入甲狀腺釋放二種射線：

γ-射線：體外測(cè)得，檢查甲狀腺